《科學(xué)》：顛覆認(rèn)知！50年前發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)癌基因，編碼的蛋白竟然還是膜蛋白，全新廣譜抗癌靶點(diǎn)浮出水面

在腫瘤學(xué)的歷史長河中，有一個(gè)名字的分量格外沉重—— Src 。

1976年，科學(xué)家在雞的肉瘤病毒中首次發(fā)現(xiàn)它，從此揭開了人類探索癌基因的序幕。作為第一個(gè)被鑒定的原癌基因，Src編碼的c-Src激酶，在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中占據(jù)著核心樞紐地位。它的異常激活，驅(qū)動(dòng)著超過50%的人類癌癥發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移。

然而，半個(gè)世紀(jì)以來，所有教科書和醫(yī)學(xué)認(rèn)知都堅(jiān)定地告訴我們：Src是一種嚴(yán)格的細(xì)胞內(nèi)蛋白。它通過N端的豆蔻酰化修飾，像船錨一樣牢牢固定在細(xì)胞質(zhì)膜的內(nèi)側(cè)，在細(xì)胞內(nèi)“運(yùn)籌帷幄”，指揮著一系列促癌信號(hào)。

正因?yàn)樯畈赜诩?xì)胞內(nèi)部，它像一座堅(jiān)固的堡壘，使得所有試圖從外部攻擊它的精準(zhǔn)武器——無論是抗體藥、CAR-T細(xì)胞療法還是ADC（抗體偶聯(lián)藥物）——都望“膜”興嘆。盡管科學(xué)家開發(fā)了小分子抑制劑（如達(dá)沙替尼），但脫靶毒性大、易產(chǎn)生耐藥等問題始終難以逾越。

直到2026年3月，國際頂級(jí)期刊《科學(xué)》的一篇封面研究，用一項(xiàng)石破天驚的發(fā)現(xiàn)，徹底改寫了這本使用了50年的教科書。

01 一個(gè)被忽略的“異?！保篠rc怎么會(huì)出現(xiàn)在表面？

Src的促癌作用毋庸置疑，靶向它的渴望也從未停止。但傳統(tǒng)藥物開發(fā)的思路，一直圍繞著如何進(jìn)入細(xì)胞、抑制其激酶活性展開。這條路上布滿荊棘。

與此同時(shí)，零星的研究曾觀察到，在某些癌細(xì)胞培養(yǎng)上清或表面，似乎存在Src的蹤跡。但這與主流認(rèn)知嚴(yán)重沖突，通常被當(dāng)作實(shí)驗(yàn)誤差或特殊現(xiàn)象忽略。一個(gè)根本性問題懸而未決： 如果Src真的出現(xiàn)在癌細(xì)胞表面，它是怎么出去的？它在那里做什么？

來自加州大學(xué)舊金山分校的James A. Wells教授團(tuán)隊(duì)決定不再依賴既有認(rèn)知，而是用數(shù)據(jù)說話。他們采用了一種名為光催化鄰近標(biāo)記（PLP）的高分辨率技術(shù)，對癌細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)進(jìn)行了一次系統(tǒng)性“普查”。

結(jié)果令人震驚：在鑒定出的738種細(xì)胞表面蛋白中，竟然包含了28種蛋白激酶，而Src及其家族成員赫然在列。這是技術(shù)層面首次確鑿證實(shí)：Src可以作為膜蛋白存在于癌細(xì)胞表面。研究人員將這種細(xì)胞外膜相關(guān)的Src命名為“eSrc”。

（Src樣激酶在HCC1569細(xì)胞中主導(dǎo)胞外酪氨酸磷酸化蛋白）

02 癌細(xì)胞的“特洛伊木馬”：自噬溶酶體胞吐

那么，eSrc是如何突破膜屏障的？

團(tuán)隊(duì)通過CRISPR篩選、藥物干預(yù)和活細(xì)胞成像，將目光鎖定在了一個(gè)關(guān)鍵過程：自噬-溶酶體系統(tǒng)。

研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞中異常活躍的自噬過程，扮演了關(guān)鍵角色。當(dāng)自噬體形成時(shí)，它會(huì)包裹一部分細(xì)胞質(zhì)膜。而錨定在這部分膜內(nèi)側(cè)的Src，就被一起“打包”進(jìn)了自噬體。隨后，自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體。

在正常細(xì)胞中，這些內(nèi)容物通常會(huì)被降解。但在癌細(xì)胞中，這些自噬溶酶體卻頻繁地與細(xì)胞膜融合，將其內(nèi)容物“胞吐”出去。就在這個(gè)融合過程中，膜結(jié)構(gòu)發(fā)生翻轉(zhuǎn)，原本朝內(nèi)的Src結(jié)構(gòu)域，被完整地暴露到了細(xì)胞外。

Src的N端豆蔻酰化修飾，正是它能夠始終錨定在膜上、完成這場“旅行”的關(guān)鍵門票。 研究人員將這一機(jī)制命名為自噬溶酶體胞吐（ALE）——癌細(xì)胞通過這種方式，將內(nèi)部的“王牌”翻轉(zhuǎn)到表面，像特洛伊木馬一樣，把隱藏的武器擺到了最顯眼的位置。

（Src在癌細(xì)胞表面并具有催化活性）

03 腫瘤的“自曝”規(guī)律：壓力越大，暴露越多

eSrc的表達(dá)具有顯著的腫瘤特異性。

在幾乎所有測試的永生化細(xì)胞系和癌細(xì)胞系中，都能檢測到eSrc。但在健康供體來源的正常細(xì)胞中，即使細(xì)胞內(nèi)Src表達(dá)量很高，其表面也幾乎檢測不到eSrc。

研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，缺氧、營養(yǎng)匱乏等腫瘤微環(huán)境壓力，會(huì)顯著上調(diào)自噬和溶酶體胞吐，從而促進(jìn)eSrc的表達(dá)。這解釋了一個(gè)耐人尋味的現(xiàn)象：越是惡性、環(huán)境越惡劣的腫瘤，越容易暴露出這個(gè)靶點(diǎn)。

換句話說，癌細(xì)胞在惡劣環(huán)境中為了生存而啟動(dòng)的“自救”機(jī)制，反而成了它們最致命的軟肋。

（eSrc與自噬體相關(guān)，并通過ALE顯示在細(xì)胞表面）

04 從“不可成藥”到“精準(zhǔn)打擊”

既然eSrc是癌細(xì)胞特有的“表面標(biāo)簽”，那么針對它開發(fā)抗體藥物就順理成章。

研究團(tuán)隊(duì)篩選獲得了能高特異性、高親和力結(jié)合eSrc的重組抗體?；诖?，他們構(gòu)建了幾種“生物導(dǎo)彈”：

• 精準(zhǔn)成像：將抗體與正電子核素偶聯(lián)，能在小鼠模型中清晰地顯示腫瘤位置，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診斷。

• 有效治療：將抗體與強(qiáng)效細(xì)胞毒素或放射性核素偶聯(lián)，構(gòu)建成ADC或放射免疫偶聯(lián)物。在多種癌癥的小鼠模型中，這些“導(dǎo)彈”能顯著抑制腫瘤生長，甚至消除腫瘤，且對正常組織毒性很低。

• 雙抗?jié)摿?/strong>：eSrc也是構(gòu)建T細(xì)胞銜接器雙特異性抗體的理想靶點(diǎn)，能重新武裝患者自身的T細(xì)胞來攻擊腫瘤。

一個(gè)曾經(jīng)被認(rèn)為“不可成藥”的頭號(hào)癌基因，就這樣變成了一個(gè)閃閃發(fā)光的、可被精準(zhǔn)打擊的廣譜抗癌靶點(diǎn)。

05 改寫教科書，開啟新紀(jì)元

這項(xiàng)《科學(xué)》封面研究的顛覆性，遠(yuǎn)超發(fā)現(xiàn)一個(gè)新靶點(diǎn)本身。

對于醫(yī)生和科研人員而言，它打開了一座全新的“靶點(diǎn)富礦”。不僅Src，其他具有類似豆蔻酰化修飾的胞內(nèi)蛋白，都可能通過相同機(jī)制暴露在癌細(xì)胞表面，等待被發(fā)現(xiàn)和靶向。

對于患者而言，eSrc作為一個(gè)泛癌種、高特異性的靶點(diǎn)，為包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌等在內(nèi)的多種實(shí)體瘤，提供了開發(fā)全新抗體類藥物的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。未來，基于eSrc的ADC、雙特異性抗體、CAR-T療法等，有望成為對抗癌癥、尤其是難治性癌癥的新利器。

50年前，Src的發(fā)現(xiàn)開啟了腫瘤分子生物學(xué)時(shí)代；50年后的今天，對其定位的重新發(fā)現(xiàn)，或許將開啟一個(gè)精準(zhǔn)靶向抗癌的新紀(jì)元。

參考來源： https://doi.org/10.1126/science.aec1778

來源：梅斯腫瘤新前沿

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