Developmental Cell?| 南方科技大學陳純波/孫繼超/陳默團隊重磅綜述：PIP脂質如何突破邊界，重塑細胞命運？

傳統觀念中，磷脂酰肌醇磷酸酯（PIPs）作為細胞膜上含量稀少卻至關重要的信號分子，主要在內膜系統上通過動態磷酸化調控細胞功能。然而，越來越多的證據表明，PIPs的 signaling 版圖遠不止于此。在細胞核這個缺乏傳統膜結構的“禁地”，同樣存在著獨立調控的PIP代謝池。這些核內PIPs通過獨特的蛋白質-脂質相互作用，深度參與了染色質組織、RNA加工和DNA損傷響應，揭示了一個此前被嚴重低估的細胞調控維度。

2026年3月3日，Developmental Cell 期刊在線發表了題為《Nuclear phosphoinositide signaling in cell biology and disease》的綜述文章。該研究由南方科技大學陳純波/孫繼超/陳默團隊和中山大學陳敏團隊聯合完成。文章系統梳理了核內PIP信號通路在細胞生物學及疾病發生中的核心作用。

核內PIP代謝擁有一套完整的“本土化”酶系統。磷脂酰肌醇轉運蛋白（PITPs）負責將原料PtdIns從內質網運入核內。隨后，各類PIP激酶和磷酸酶在核內精確“作畫”，生成6種不同的PIP分子。這些分子并非均勻分布，而是富集于核斑、核仁和染色質等特定亞核區域。例如，PtdIns(4,5)P2在核斑中與剪接因子共定位，確保RNA剪接的保真度；而PtdIns(3,4,5)P3則在DNA損傷位點迅速富集，為修復效應器提供招募平臺。

這些核內PIPs的功能遠超脂質本身。它們通過結合無典型脂質結合結構域的蛋白，調控后者的構象與活性。在轉錄調控中，核內PtdIns(3,4,5)P3能激活局部AKT信號，進而磷酸化組蛋白乙酰轉移酶GCN5，開啟染色質狀態。在DNA損傷響應中，PtdIns(4,5)P2可直接與p53互作促進其穩定，該過程由PITPs介導的應激入核所啟動。當p53發生突變時，PtdIns(3,4,5)P3會與突變p53形成異常信號體，驅動化療耐藥和腫瘤進展。

針對核內PIP通路的藥物開發呈現兩極分化。一方面，靶向膜相關I類PI3K的抑制劑已演化出多代藥物，從廣譜的LY294002到精準的突變選擇性抑制劑inavolisib，部分已獲批用于乳腺癌治療。另一方面，針對具有明確核功能的酶如IPMK、PI4Ks和PIKfyve的抑制劑尚處早期，但UNC9750（靶向IPMK）和apilimod（靶向PIKfyve）等工具藥已展現潛力。新興的PROTAC降解劑如LRK-4189，則嘗試通過控制酶蛋白豐度來干預核內信號。

核內PIP信號的研究正在重塑對細胞信號傳導的認知。目前臨床使用的PIP通路抑制劑大多忽視了亞細胞定位的差異，這意味著其療效甚至毒副作用可能部分源自對核內PIP信號的未知干預。未來，開發能夠區分膜與核內信號的工具，并將核內效應納入治療評估體系，有望開辟精準調控細胞命運的新路徑。

READING

BioPeers

歡迎關注本公眾號，所有內容歡迎點贊，推薦??，評論，轉發~

如有錯誤、遺漏、侵權或商務合作請私信小編~~

歡迎大家投稿課題組 研究進展 、招聘及招生宣傳~

所有文章只為科普、科研服務，無商業目的~