PNAS丨田鑫/陽勇/王學峰團隊揭示DIRAS2通過MAPK通路介導的鐵死亡參與調控癲癇的機制

癲癇是最常見的嚴重神經系統疾病之一 ， 其特點是 神經元異常放電引起的反復自發性癲癇發作 。 抗 癲癇 發作藥物（ ASMs ） 是目前首選的治療方案 ， 然而，約 30% 癲癇患者 接受 ASMs 治療后仍無法 得到 有效控制 ， 逐步發展為耐藥性癲癇 。 這一臨床難題凸顯了對導致 癲癇 病理 性 神經元過度興奮的機制進行 深入 研究 的 重要性 。 基于 潛在 發病 機制，在癲癇 形成 早期 進行 干預，或許能夠為當前癲癇 以及耐藥性癲癇 防控困境 提供 新的 思路 。 神經元壞死參與癲癇病理形成過程， 近年來研究表明， 鐵死亡 在 這一過程中同樣發揮重要作用 。 Ras 家族 能夠 通過多種經典信號通路參與調節神經發育、突觸可塑性以及癲癇 等 病理生理過程 ， 作為 Ras 家族的成員之一， 有研究提示 DIRAS2 是 注意缺陷 / 多動障礙（ ADHD ） 的候選基因 。 但是， 高表達于腦組織的 DIRAS2 是否參與 癲癇發生發展 ？以及 其 分子機制尚不明確。

近日 ，重慶醫科大學附屬第一醫院田鑫團隊在PNAS雜志在線 發表了題為DIRAS2 Modulates MAPK Pathway-Mediated Ferroptosis to Regulate Excitation/Inhibition Balance and Seizure Susceptibility的研究論文，探討了DIRAS2在癲癇中的作用及其分子機制。

研究團隊 首先 在 難治性 顳葉癲癇患者樣本中發現 DIRAS2 表達 水平升高 ， 在 海人酸誘導 的 癲癇小鼠模型 中， DIRAS2 在潛伏期 表達 下調， 而 后逐漸升高， 呈現動態變化 。 利用海人酸癲癇模型和戊四氮點燃 模型 研究發現， 神經元 過表達 DIRAS2 可延緩 癲癇形成進程， 降低癲癇易感性， 減輕 癲癇發作程度 ，表明 DIRAS2 了在 癲癇中 的 保護作用。

全細胞膜片鉗 記錄 發現， DIRAS2 增加海馬 CA1 區 錐體 神經元 sEPSC 和 sIPSC 的頻率， 正向 調控 神經元的 興奮性 / 抑制性 （ E/I ） 平衡 ， 表明 DIRAS2 通過調節 E/I 平衡參與維持神 經網絡的穩態。 為了進一步研究 其 分子機制， 研究 團隊 通過 蛋白質組學分析 顯示， DIRAS2 可 調節鐵死亡 ；通過 體內 、 體外實驗發現 ， DIRAS2 通過改善鐵離子沉積、脂質過氧化 等過程 抑制鐵死亡 。使用鐵死亡抑制劑 Fer-1 ，能夠挽救 DIRAS2 敲低 引起的 海馬神經元 E/I 失衡以及癲癇行為學變化 。 最后 ， 研究 團隊 還 證實 了 ERK/p38 MAPK 信號通路 作為 DIRAS2 參與調控鐵死亡 的關鍵通路，分別 給予相 應 抑制劑，能夠在一定程度上挽救由于敲低 DIRAS2 所引起的鐵死亡相關改變 。

綜上，該 研究首次揭示了 DIRAS2 在癲癇中的作用，闡明了 DIRAS2 通過 MAPK 信號通路調控鐵死亡，進而影響 E/I 平衡的分子機制。 為 癲癇 防治 提供了新的潛在策略。

重慶醫科大學附屬第一醫院田鑫教授 、 王學峰教授 以及 青島 大學附屬醫院陽勇教授為論文的共同通訊作者。 課題組 博士 研究 生張晨露、胡禮琴、張輝和楊敏為共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2516011123

制版人：十一

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