新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志綜述｜GLP-1 受體激動(dòng)劑的臨床核心要點(diǎn)

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑在2型糖尿病和肥胖治療中的應(yīng)用日益廣泛，且正迅速成為兼具代謝重塑與器官保護(hù)作用的治療基石。

今日出版的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表綜述《GLP-1受體激動(dòng)劑》。文中系統(tǒng)總結(jié)了GLP-1及雙重、三重激動(dòng)劑的發(fā)展脈絡(luò)與作用機(jī)制，重點(diǎn)呈現(xiàn)其在降糖、減重以及心腎結(jié)局改善方面的突破性證據(jù)。

從司美格魯肽到替爾泊肽，新一代藥物不僅顯著降低糖化血紅蛋白，還實(shí)現(xiàn)接近甚至超過20%的體重降幅。然而，療效背后仍有依從性、體重反彈、瘦體重流失及長(zhǎng)期安全性等關(guān)鍵未解問題。如何在療效、成本與公平性之間取得平衡，或?qū)⒊蔀榇祟愃幬飳?shí)臨床廣泛應(yīng)用的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

我們?cè)诖税l(fā)布本文全文翻譯。

GLP-1受體激動(dòng)劑

GLP-1 Receptor Agonists

Rosen CJ and Ingelfinger JR

N Engl J Med 2026;394:1313-1324

摘要

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑是腸降血糖素類似物，可促進(jìn)葡萄糖介導(dǎo)的胰島素釋放，用于治療2型糖尿病和肥胖。GLP-1受體激動(dòng)劑以及GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽激動(dòng)劑具有多種作用機(jī)制，包括延緩胃排空、抑制胰高血糖素分泌、改善腸道微生物群，以及直接作用于下丘腦核以增強(qiáng)飽腹感（從而促進(jìn)減重）。GLP-1受體激動(dòng)劑除顯著影響血糖水平和體重外，大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)還表明，對(duì)于高危人群和2型糖尿病患者，GLP-1受體激動(dòng)劑還可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)并延緩向腎功能衰竭進(jìn)展。

GLP-1受體激動(dòng)劑的副作用主要表現(xiàn)為胃腸道癥狀，但也可能出現(xiàn)肌肉和骨質(zhì)流失。關(guān)于長(zhǎng)期依從性、停藥后體重反彈以及肌肉和骨質(zhì)流失的功能影響等問題，目前仍有疑問。近期及正在進(jìn)行的針對(duì)性研究提示，GLP-1受體激動(dòng)劑可能還有其他用途。

要點(diǎn)

目前，全球有超過10億人患肥胖，其中許多人還患2型糖尿病或處于糖尿病前期。近年來，一些能促進(jìn)減重并改善血糖控制的新療法相繼問世，這為最終控制這些疾病帶來了希望和期待。然而，隨著這些新藥問世，如何以安全且符合成本效益的方式使用這些藥物成了臨床難題。本綜述介紹了針對(duì)肥胖患者（合并或不合并糖尿病或糖尿病前期）的新一代治療方案。

藥物的發(fā)現(xiàn)與研發(fā)

促胰島素多肽的發(fā)現(xiàn)與胰島素的早期發(fā)展史相呼應(yīng)。19世紀(jì)末，針對(duì)動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)室研究表明，切除胰腺會(huì)導(dǎo)致高血糖、消瘦，并最終導(dǎo)致死亡。此后歷經(jīng)30年，Banting和Best才成功分離并純化出胰島素，并將其成功用于治療糖尿病患者。不久之后，一個(gè)英國研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)從腸道中分離出的分子可降低血糖水平，并將其命名為腸降血糖素。此后，胰島素對(duì)高血糖患者的顯著療效掩蓋了關(guān)于腸降血糖素的研究，直至Habener、Drucker、Holst和Bloom等的開創(chuàng)性研究證明腸降血糖素是強(qiáng)效促胰島素分子。這些研究共同發(fā)現(xiàn)了腸道L細(xì)胞中的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），并鑒定出其是由胰高血糖素裂解而成的肽類產(chǎn)物（第7~37位氨基酸）。

1990年，John Eng從吉拉巨蜥毒液中分離出天然肽激動(dòng)肽-4，其結(jié)構(gòu)與GLP-1相似，與GLP-1競(jìng)爭(zhēng)受體，可刺激胰島素分泌，且半衰期更長(zhǎng)。臨床試驗(yàn)證實(shí)了激動(dòng)肽-4的降糖作用。2005年，艾塞那肽成為首個(gè)獲批用于治療2型糖尿病的腸降血糖素類似物。與此同時(shí)，多家制藥公司致力于合成GLP受體類似物，目的是通過氨基酸修飾方式延長(zhǎng)GLP-1半衰期，并使其在體內(nèi)對(duì)二肽基肽酶-4裂解作用具有抵抗力，從而治療2型糖尿病。

葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）是分離出的首個(gè)腸降血糖素。GIP在腸道K細(xì)胞中合成，可增強(qiáng)葡萄糖介導(dǎo)的胰島素釋放。盡管GIP只能小幅改變2型糖尿病患者的血糖水平，但其具有促進(jìn)胰島β細(xì)胞存活的作用。當(dāng)GIP與合成GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用時(shí)，可對(duì)血糖水平和體重產(chǎn)生累加效應(yīng)。研究還發(fā)現(xiàn)，GIP對(duì)脂肪細(xì)胞具有非常輕微的胰島素增敏作用。綜上所述，這些研究推動(dòng)2型糖尿病和肥胖治療進(jìn)入了以GLP-1為基礎(chǔ)的新時(shí)代，該領(lǐng)域現(xiàn)已涵蓋雙重和三重激動(dòng)劑，其中部分藥物已獲國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，另有更多藥物正在研發(fā)中（表1）。

表1. GLP-1受體激動(dòng)劑的副作用*

* 表中并未列出所有不良事件，僅列出常報(bào)告的不良事件和副作用。嚴(yán)重不良事件罕見。GLP-1代表胰高血糖素樣肽-1。

GLP-1與GIP的分泌與結(jié)合

通常認(rèn)為腸降血糖素家族包括GIP、GLP-1和胰高血糖素。它們都是進(jìn)食后由特定腸道細(xì)胞產(chǎn)生并分泌，但也可在其他部位（尤其是腦干）合成。GLP-1和GIP的釋放受腸道葡萄糖水平影響，而靜脈注射葡萄糖對(duì)腸降血糖素釋放的影響微乎其微（圖1）。當(dāng)葡萄糖水平升高時(shí)，這些腸道肽類會(huì)在攝入蛋白質(zhì)和脂質(zhì)后釋放，從而在關(guān)鍵時(shí)刻增加胰島素釋放。由于腸道降解、全身性二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性以及腎臟快速清除，循環(huán)系統(tǒng)中GLP-1和GIP的半衰期相當(dāng)短。

圖1.腸降血糖素家族藥物的生理效應(yīng)

三種主要的促胰島素多肽（胰高血糖素樣肽-1[GLP-1]、葡萄糖依賴性促胰島素多肽[GIP]和胰高血糖素）由多種組織合成，但胰腺和小腸是血液循環(huán)中這些物質(zhì)的主要來源。合成始于由160個(gè)氨基酸組成的胰高血糖素前體，即胰高血糖素原（PG），該物質(zhì)在胰腺中會(huì)發(fā)生組織特異性加工，而在腸道和腦中則不會(huì)。胰高血糖素原在胰腺中被裂解為胰高血糖素，而在腸道中則產(chǎn)生四種具有重要功能的片段。

GLP-1、GIP和胰高血糖素各自擁有專屬受體，這些受體分布于全身各組織中。由于其主要作用模式是以葡萄糖依賴性方式刺激胰島素分泌，因此胰島β細(xì)胞中的這些肽類物質(zhì)受體濃度最高。GLP-1通過與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合的方式被激活，從而觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）釋放和腺苷酸環(huán)化酶活化。這一過程增加通過電壓依賴性鈣離子通道發(fā)生的Ca2+攝取，同時(shí)刺激細(xì)胞內(nèi)鈣庫的Ca2+釋放，其中涉及β細(xì)胞中Epac2（cAMP直接激活的交換蛋白2）活化。GIP與其特異性G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，并激活相同信號(hào)通路，但在胰島細(xì)胞中，其對(duì)K+ ATP通道的依賴性比GLP-1更強(qiáng)。這一系列信號(hào)通路和相互作用為控制高血糖和體重過重提供了可行靶點(diǎn)。

GLP-1和其他腸降血糖素受體激動(dòng)劑的降糖特性

GLP-1和GIP不僅可直接促進(jìn)胰島素分泌，還可抑制胰高血糖素，并促進(jìn)β細(xì)胞存活和增殖機(jī)制，從而維持胰島細(xì)胞群。GLP-1還可延緩胃排空并降低胃動(dòng)力，而這兩者均可降低血漿葡萄糖水平。有證據(jù)表明，GLP-1受體激動(dòng)劑可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群來改善葡萄糖耐量，但仍需開展更多研究。GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)肌肉或脂肪組織中的胰島素敏感性影響甚微，但可通過改變脂肪代謝的方式對(duì)葡萄糖耐量產(chǎn)生其他間接影響。另一方面，GIP可激活A(yù)KT（蛋白激酶B），而后者可促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4向膜的轉(zhuǎn)位，從而增強(qiáng)脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。GIP的分泌可促進(jìn)脂質(zhì)儲(chǔ)存，進(jìn)而通過增加新脂質(zhì)合成并刺激脂肪細(xì)胞的脂蛋白脂肪酶的方式，降低循環(huán)游離脂肪酸水平。這些特性增強(qiáng)了GLP-1受體激動(dòng)劑與GIP受體激動(dòng)劑聯(lián)合治療改善葡萄糖耐受性的效果。

與GIP和GLP-1不同，胰高血糖素本身作為一種反調(diào)節(jié)激素，通過刺激肝臟中糖原分解和糖異生的方式升高血糖水平，同時(shí)通過對(duì)下丘腦腹內(nèi)側(cè)核的直接作用增加飽腹感。值得注意的是，通過胰高血糖素受體發(fā)揮作用的胰高血糖素或其激動(dòng)劑，在固定聯(lián)合治療方案中可能是有用的輔助藥物，特別是因?yàn)橐雀哐撬剡€能減少肝內(nèi)脂肪浸潤(rùn)并促進(jìn)脂肪分解。總而言之，無論是否與GIP激動(dòng)劑聯(lián)合使用，GLP-1受體激動(dòng)劑均可通過直接刺激胰島素釋放以及間接作用于脂肪代謝、胃排空和腸動(dòng)力的方式，對(duì)血糖動(dòng)態(tài)變化產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

GLP-1受體激動(dòng)劑與中樞神經(jīng)系統(tǒng)

調(diào)節(jié)下丘腦中負(fù)責(zé)血糖控制和體重維持的神經(jīng)中樞是GLP-1受體激動(dòng)劑的典型作用。GLP-1受體在弓狀核中大量存在，該核區(qū)含有刺鼠相關(guān)蛋白和神經(jīng)肽Y細(xì)胞；此外，GLP-1受體在生成GLP-1的下丘腦區(qū)同樣大量存在，但目前認(rèn)為GLP-1主要在腦干生成。腸降血糖素受體通過獨(dú)立于血糖調(diào)控的機(jī)制控制體重和食物攝入。將GLP-1直接經(jīng)腦室注射至室旁核會(huì)引發(fā)飽腹感，但由于阿黑皮素原核也表達(dá)GLP-1受體，因此還具有抑制食欲效應(yīng)。弓狀核（而非室旁核）有大量GLP-1受體，可通過調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖輸出的方式調(diào)控血糖水平。此外，有證據(jù)表明，GLP-1會(huì)改變室旁核和弓狀核中的底物利用，使其向脂質(zhì)氧化方向轉(zhuǎn)變，并降低呼吸氣體交換率。

對(duì)糖化血紅蛋白水平的影響

關(guān)于GLP-1受體激動(dòng)劑的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)為其用藥提供了有力證據(jù)，事實(shí)上，這些試驗(yàn)預(yù)示著2型糖尿病治療方式的小型革命。每日兩次皮下注射艾塞那肽的3期注冊(cè)試驗(yàn)完成之后，長(zhǎng)效制劑在1期和2期DURATION-1（長(zhǎng)效艾塞那肽對(duì)2型糖尿病患者血糖控制及安全性的影響）試驗(yàn)中進(jìn)行了研究，這是一項(xiàng)包含30周對(duì)照治療期的隨機(jī)試驗(yàn)，其中已接受降糖治療（如二甲雙胍或磺脲類藥物）的2型糖尿病患者被隨機(jī)分配至長(zhǎng)效艾塞那肽組（每周2 mg）或短效艾塞那肽組（每日兩次，每次10 μg）。糖化血紅蛋白水平降低了1.5%~1.9%，其中長(zhǎng)效艾塞那肽的效果更為顯著。

后續(xù)利拉魯肽試驗(yàn)證實(shí)，長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑比傳統(tǒng)療法具有更強(qiáng)、更持久的降糖效果，且優(yōu)于艾塞那肽。為期56周的SUSTAIN 3試驗(yàn)表明，每周一次1 mg司美格魯肽降低糖化血紅蛋白水平的效果顯著優(yōu)于每周一次2 mg緩釋型艾塞那肽。在PIONEER 2試驗(yàn)中，口服司美格魯肽降低糖化血紅蛋白水平的效果優(yōu)于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT2）抑制劑恩格列凈。其他更大規(guī)模的試驗(yàn)也明確證實(shí)，對(duì)于2型糖尿病患者，在二甲雙胍以外的二線治療方案中，長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑優(yōu)于其他方案。

基于SURPASS-1（替爾泊肽[LY3298176]治療單純飲食和運(yùn)動(dòng)無法控制病情的2型糖尿病患者）試驗(yàn)結(jié)果，替爾泊肽成為首個(gè)獲批用于治療2型糖尿病的GLP-1和GIP受體雙重激動(dòng)劑。該試驗(yàn)是一項(xiàng)替爾泊肽（每周5mg、10mg或15mg）聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（圖2）。替爾泊肽使糖化血紅蛋白水平降低了多達(dá)2個(gè)百分點(diǎn)，且所有劑量水平均優(yōu)于安慰劑。第40周時(shí)，近90%參與者的糖化血紅蛋白水平低于7.0%，且這一變化伴隨著體重大幅減輕。

在后續(xù)SURPASS-2試驗(yàn)中，每周5 mg、10 mg或15 mg劑量替爾泊肽與每周1.0 mg劑量司美格魯肽進(jìn)行了比較。每周15 mg劑量替爾泊肽優(yōu)于司美格魯肽。近期對(duì)替爾泊肽（每周15 mg）隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析顯示，糖化血紅蛋白水平降低幅度與SURPASS試驗(yàn)的觀察結(jié)果相似。上述薈萃分析顯示，在維持血糖水平降低效果方面，替爾泊肽與每周2.0 mg劑量司美格魯肽相當(dāng)。此外，在控制高血糖方面，全部三個(gè)劑量替爾泊肽均優(yōu)于長(zhǎng)效或超長(zhǎng)效胰島素。

圖2. GLP-1與GIP受體激動(dòng)劑聯(lián)合用藥的效應(yīng)

最近，作為第三代GLP-1-GIP-胰高血糖素受體三聯(lián)激動(dòng)劑的retatrutide在一項(xiàng)大型2期隨機(jī)試驗(yàn)中，對(duì)2型糖尿病患者顯示出極佳降糖效果，其療效優(yōu)于安慰劑和度拉糖肽。隨著新型雙重和三重激動(dòng)劑的研發(fā)，多個(gè)關(guān)于GLP-1受體激動(dòng)劑的新用藥方案展現(xiàn)出潛力。具體而言，應(yīng)用這些藥物阻止糖尿病前期向糖尿病發(fā)展（約三分之一的糖尿病前期患者在3年內(nèi)發(fā)展成糖尿病）如今已成為可能。早期報(bào)道提示，GLP-1受體激動(dòng)劑可能逆轉(zhuǎn)2期1型糖尿病（定義為存在糖尿病相關(guān)自身抗體和血糖代謝障礙，但無癥狀）患者的葡萄糖耐量受損。

對(duì)心臟和腎臟的影響

研究已證實(shí)，對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行嚴(yán)格血糖控制可降低主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生率，并延緩向腎功能衰竭進(jìn)展。因此，以下臨床試驗(yàn)結(jié)果并不令人意外：GLP-1受體激動(dòng)劑不僅可降低糖化血紅蛋白水平，還可對(duì)心臟和腎臟結(jié)局產(chǎn)生積極影響。此外，上述積極影響的機(jī)制似乎不僅限于改善血糖水平。例如，GLP-1可通過增強(qiáng)內(nèi)皮功能、引起血管舒張及降低全身血管阻力的方式改善微血管血流。其他研究提示，GLP-1受體激動(dòng)劑可通過減輕體重及調(diào)節(jié)交感神經(jīng)輸出的方式，直接或間接降低2型糖尿病患者血壓。LEADER（利拉魯肽對(duì)糖尿病患者的作用與效應(yīng)：心血管結(jié)局結(jié)果評(píng)估）試驗(yàn)顯示，在MACE方面，利拉魯肽不僅不劣于安慰劑，并且優(yōu)于安慰劑。

關(guān)于司美格魯肽的兩項(xiàng)主要試驗(yàn)SUSTAIN 6（2型糖尿病患者接受司美格魯肽治療的心血管及其他長(zhǎng)期結(jié)局評(píng)估試驗(yàn)）和PIONEER 6（用于早期糖尿病治療的肽類藥物創(chuàng)新）均納入動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高的2型糖尿病患者。SUSTAIN 6入組了3927例2型糖尿病患者，其中83%患心血管疾病、慢性腎病（CKD）或兩者兼有。該試驗(yàn)顯示，接受每周一次司美格魯肽非消化道給藥患者的MACE（由心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)）風(fēng)險(xiǎn)顯著降低26%。在PIONEER 6試驗(yàn)中，口服司美格魯肽在降低MACE方面不劣于安慰劑，但未達(dá)到優(yōu)效性。

另一項(xiàng)試驗(yàn)納入了心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較高的肥胖患者，結(jié)果顯示在由心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)方面，每周2.4 mg劑量司美格魯肽優(yōu)于安慰劑。最近，在納入近10,000例2型糖尿病患者的SOUL（司美格魯肽治療患者的心血管結(jié)局試驗(yàn)）中，每日劑量高達(dá)14 mg的口服司美格魯肽將心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低了14%。在另一項(xiàng)試驗(yàn)中，替爾泊肽可降低充血性心力衰竭患者復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)中的死亡率。總體而言，針對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的主要GLP-1干預(yù)試驗(yàn)的平均持續(xù)時(shí)間約為3年；因此，仍需開展更長(zhǎng)期研究。

上述心血管結(jié)局研究中嵌入的試驗(yàn)以及獨(dú)立試驗(yàn)均探討了2型糖尿病患者CKD進(jìn)展被延緩或阻止的證據(jù)。CKD進(jìn)展平均延緩了約3年，某些情況下甚至被阻止。利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽的腎臟保護(hù)作用既有直接作用也有間接作用，且部分作用似乎獨(dú)立于葡萄糖耐量改善。在直接作用方面，內(nèi)皮功能改善、腎小管內(nèi)溶質(zhì)交換的有益變化、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活化減少以及血壓降低，共同促使接受GLP-1受體激動(dòng)劑治療的2型糖尿病患者出現(xiàn)CKD患病率降低。

在LEADER試驗(yàn)中，利拉魯肽與大量白蛋白尿減少及糖尿病腎病發(fā)病率和患病率降低相關(guān)，但利拉魯肽組與安慰劑組在持續(xù)接受腎臟替代治療和血清肌酐翻倍方面無差異。在REWIND（糖尿病患者每周接受腸降血糖素治療的心血管事件研究）試驗(yàn)的探索性分析中，度拉糖肽也出現(xiàn)類似結(jié)果。在SUSTAIN 6試驗(yàn)中，司美格魯肽同樣使新發(fā)腎病或腎病惡化發(fā)生率降低36%，大量白蛋白尿發(fā)生率降低近50%，但在持續(xù)接受腎臟替代治療的發(fā)生率方面未見顯著差異。

值得注意的是，在對(duì)上述三項(xiàng)試驗(yàn)和其他納入超過500例2型糖尿病患者的試驗(yàn)，以及對(duì)納入非糖尿病但肥胖且有心血管危險(xiǎn)因素患者的SELECT試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析中，包括腎功能衰竭在內(nèi)的復(fù)合腎臟結(jié)局發(fā)生率顯著降低（降低18%）。2025年1月，司美格魯肽被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于降低2型糖尿病患者的腎病風(fēng)險(xiǎn)。

GLP-1受體激動(dòng)劑與體重減輕

在早期一組關(guān)于艾塞那肽的3期臨床試驗(yàn)中，參與者體重小幅減輕。此外，多位研究者報(bào)告稱，接受艾塞那肽治療的患者不僅血糖控制更好，體重也有所減輕，這推動(dòng)了重點(diǎn)關(guān)注減重的更大規(guī)模試驗(yàn)的開展。臨床試驗(yàn)結(jié)果令人矚目；此外，多種類似物的問世提高了其知名度，進(jìn)而推動(dòng)將肥胖視為疾病而非單純體質(zhì)狀況的觀念轉(zhuǎn)變。最初針對(duì)利拉魯肽開展了五項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，即SCALE（利拉魯肽用藥后的飽腹感與臨床肥胖證據(jù)）試驗(yàn)，這些試驗(yàn)共入組超過5000名參與者，其中部分患2型糖尿病，另一些則患肥胖但未患糖尿病。SCALE試驗(yàn)結(jié)果顯示，使用利拉魯肽可使平均體重減輕約5%。隨后，在2014年，利拉魯肽成為首個(gè)獲批用于肥胖治療的GLP-1受體激動(dòng)劑。

與SCALE試驗(yàn)類似，STEP（司美格魯肽對(duì)肥胖患者的治療效應(yīng)）試驗(yàn)（這是一系列針對(duì)肥胖患者開展且彼此協(xié)調(diào)的司美格魯肽試驗(yàn)）同樣納入超過5000名參與者。參與者被隨機(jī)分配接受皮下注射司美格魯肽（每周一次2.4 mg）或安慰劑，療程為68周。各組參與者均接受了生活方式干預(yù)。在STEP 1試驗(yàn)中，司美格魯肽組的平均體重減輕了14.9%，而安慰劑組為2.4%。基于這些數(shù)據(jù)，司美格魯肽于2021年獲批用于治療肥胖。值得注意的是，在STEP 4試驗(yàn)中，司美格魯肽停藥后出現(xiàn)了有臨床意義的體重反彈。司美格魯肽（每周一次2.4 mg）可減輕肥胖患者與肝病相關(guān)的代謝因素，尤其是肝纖維化。

替爾泊肽于2023年11月獲批用于治療減肥，起始劑量為每周2.5 mg，隨后可逐步增加至最高每周15 mg。該藥物獲批是基于3期SURMOUNT-1試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)中2539名未患糖尿病的成人接受了72周替爾泊肽治療，每4周遞增一次劑量，最高可達(dá)每周15 mg。

替爾泊肽使體重減輕了15%~21%，而安慰劑組為3%。在目前獲批的劑量下，替爾泊肽的減輕體重效果也優(yōu)于司美格魯肽，體重減輕幅度在5.27~9.57 kg之間。在不同藥物和不同劑量的差異方面，15 mg、10 mg和5 mg劑量替爾泊肽分別比2.0 mg、1.0 mg和0.5 mg劑量司美格魯肽更有效。替爾泊肽治療還使代謝相關(guān)肝病（原稱非酒精性脂肪性肝病）出現(xiàn)有臨床意義緩解，而這是肥胖的常見并發(fā)癥。前文提到的第三代GLP-1-GIP-胰高血糖素三聯(lián)激動(dòng)劑retatrutide，其減重幅度達(dá)到近25%，顯著優(yōu)于每周劑量超過4 mg（最高達(dá)每周12 mg）的度拉糖肽。除減重效果外，retatrutide治療還使代謝相關(guān)肝病出現(xiàn)有臨床意義緩解。

綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)肥胖患者非常有效，但有以下注意事項(xiàng)。有必要采取維持治療以防止體重反彈，但具體治療方案及療程尚不明確。此外，GLP-1受體激動(dòng)劑引起的體重減輕伴隨瘦體重減少，這可能對(duì)肌肉和骨骼產(chǎn)生短期和長(zhǎng)期影響。

不良事件

關(guān)于腸降血糖素類似物的不良事件已有充分報(bào)道，且并不罕見（表1）。胃腸道副作用最為常見，在幾乎所有GLP-1受體激動(dòng)劑和GLP-1-GIP雙重激動(dòng)劑試驗(yàn)的劑量遞增階段皆有報(bào)道。藥物副作用包括惡心、腹瀉、便秘和嘔吐，且通常在治療開始后8周內(nèi)發(fā)生。由于GLP-1受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制是通過降低胃腸動(dòng)力的方式減少葡萄糖吸收，因此這些藥物引起惡心和便秘并不令人意外。關(guān)于嚴(yán)重不良事件，理論上胃內(nèi)容物滯留可能導(dǎo)致誤吸入肺部，尤其是在手術(shù)期間。

關(guān)于GLP-1受體激動(dòng)劑的大多數(shù)臨床試驗(yàn)顯示，退出率為4%~8%，主要原因是胃腸道副作用，但需要指出的是，這些試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間通常為一年或更短。在這些試驗(yàn)中，GLP-1受體激動(dòng)劑組的膽囊疾病患病率高于安慰劑組。一項(xiàng)包含76項(xiàng)試驗(yàn)及超過10萬名參與者的薈萃分析顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑組的膽囊和膽道疾病風(fēng)險(xiǎn)是安慰劑組的1.5倍，尤其是采用較大劑量及較長(zhǎng)療程時(shí)。對(duì)于同時(shí)使用多種糖尿病治療藥物（包括GLP-1受體激動(dòng)劑）的患者，低血糖較為常見，但僅在聯(lián)用其他降糖藥物時(shí)才會(huì)出現(xiàn)。然而，退伍軍人事務(wù)部近期發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，未同時(shí)使用其他糖尿病治療藥物時(shí)，GLP-1受體激動(dòng)劑不伴發(fā)低血糖。

有病例報(bào)道稱，胰腺炎是GLP-1受體激動(dòng)劑的一種罕見不良事件，可能由膽囊炎引起；然而，長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)表明，這些藥物與安慰劑不存在臨床差異。在關(guān)于替爾泊肽的SURMOUNT-1試驗(yàn)中，報(bào)告了4例胰腺炎病例（各劑量組和安慰劑組各1例）。在一項(xiàng)基于1600萬人電子健康記錄的利拉魯肽和司美格魯肽對(duì)比納曲酮-安非他酮的研究回顧和薈萃分析中，GLP-1受體激動(dòng)劑組報(bào)告的胰腺炎病例較多。目前尚無證據(jù)表明使用GLP-1受體激動(dòng)劑會(huì)導(dǎo)致腫瘤、癌癥或死亡發(fā)生率增加。事實(shí)上，體重減輕最終可能降低與肥胖相關(guān)的某些惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。

瘦體重流失是持續(xù)減重（包括使用GLP-1受體激動(dòng)劑）引起的一種重要且常見的副作用。目前關(guān)于遠(yuǎn)期后果（尤其是對(duì)肌肉功能和骨骼的影響）的研究數(shù)據(jù)很少。一份最新報(bào)告顯示，經(jīng)利拉魯肽治療52周后，股骨和脊柱的骨密度顯著下降了1%。骨密度下降很可能是由骨吸收增強(qiáng)所致，司美格魯肽治療中也有類似報(bào)道。有必要開展長(zhǎng)期研究，確定骨折風(fēng)險(xiǎn)是否增加。

確定GLP-1受體激動(dòng)劑的合理用藥

GLP-1受體激動(dòng)劑在血糖控制和減重方面的臨床試驗(yàn)取得了巨大成功。因此，建議將GLP-1受體激動(dòng)劑（單藥、聯(lián)合用藥或作為雙重作用藥物）作為一線治療方案盡早使用。誠然，隨著這些藥物問世，長(zhǎng)期以來推薦的2型糖尿病初始二甲雙胍單藥治療方案可能會(huì)受到挑戰(zhàn)；然而，必須考慮成本因素。鑒于近期3期研究結(jié)果提供了腎臟和心血管保護(hù)證據(jù)，因此可考慮優(yōu)先使用GLP-1受體激動(dòng)劑、雙重激動(dòng)劑（如替爾泊肽），或SGLT2i與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合方案。此外，GLP-1受體激動(dòng)劑在減重方面的顯著效果已廣受認(rèn)可。然而，關(guān)于哪些患者應(yīng)接受此類藥物治療以及療程多長(zhǎng)的討論仍在繼續(xù)。事實(shí)上，GLP-1激動(dòng)劑用藥已導(dǎo)致藥物短缺，這主要是因?yàn)槠涑掷m(xù)展現(xiàn)出令人矚目的減重效果。

表2列出了目前已獲批或在研的GLP-1受體激動(dòng)劑。盡管治療選擇的激增令人樂觀地認(rèn)為這些藥物可為肥胖和2型糖尿病患者提供更優(yōu)的治療方案，但關(guān)于這些藥物的實(shí)際長(zhǎng)期獲益及風(fēng)險(xiǎn)，目前仍知之甚少。臨床試驗(yàn)及治療過程中觀察到的胃腸道不良事件引發(fā)了人們對(duì)長(zhǎng)期依從性及停藥后體重反彈的擔(dān)憂。這些問題引發(fā)了其他有待解決的疑問，例如這些藥物適合長(zhǎng)期持續(xù)用藥還是間斷性用藥，以及采用微劑量給藥（減少藥物用量或降低給藥頻率）是否有效。最后，關(guān)于通過將這些藥物制成復(fù)方制劑，從而在保持療效的同時(shí)使其更易于負(fù)擔(dān)，目前仍有法律和醫(yī)學(xué)問題有待解決。

表2.已獲批或在研的GLP-1受體激動(dòng)劑及雙重或三重激動(dòng)劑*

*此類藥物正迅速發(fā)展，預(yù)計(jì)未來將有更多藥物經(jīng)過評(píng)估并獲批上市。GIP代表葡萄糖依賴性促胰島素多肽。

GLP-1受體激動(dòng)劑與健康公平

由于多種原因，少數(shù)群體常被排除在臨床試驗(yàn)之外；因此，對(duì)幾乎任何藥物或干預(yù)措施效果的概括性結(jié)論都必須加以限定。上述排除現(xiàn)象對(duì)2型糖尿病和肥胖患者尤為重要，因?yàn)槲靼嘌勒Z裔和黑種人在這些疾病患者群體中占很大比例。值得注意的是，盡管過去十年間大型臨床試驗(yàn)招募少數(shù)群體參與者的情況有所改善，但試驗(yàn)人群往往未能真實(shí)反映患病群體。SURPASS-1試驗(yàn)（該試驗(yàn)納入2型糖尿病患者）的一項(xiàng)子研究顯示，在減重和降低血糖方面，西班牙語裔參與者的應(yīng)答與非西班牙語裔白種人參與者相似。

然而，鮮有其他研究分析GLP-1受體激動(dòng)劑在少數(shù)群體中的效果，也鮮有大型試驗(yàn)納入足夠數(shù)量的黑種人或西班牙語裔參與者，以得出有臨床意義的療效結(jié)論。加劇這一擔(dān)憂的是新型GLP-1受體激動(dòng)劑的高昂成本。隨著關(guān)于長(zhǎng)期治療的安全性和療效的證據(jù)不斷積累，應(yīng)進(jìn)行價(jià)格調(diào)整，并制定計(jì)劃以擴(kuò)大這些藥物在少數(shù)群體中的覆蓋范圍。

結(jié)論

綜上所述，基于腸降血糖素的藥物的臨床數(shù)據(jù)現(xiàn)已使其成為2型糖尿病或肥胖（或兩者兼有）患者治療方案的首選。GLP-1受體新型雙重和三重激動(dòng)劑的研發(fā)預(yù)示著經(jīng)過嚴(yán)格的2期和3期臨床試驗(yàn)后，可能會(huì)有其他有效藥物獲批。來自大型3期臨床試驗(yàn)和大量薈萃分析的有力證據(jù)支持GLP-1受體激動(dòng)劑在穩(wěn)定2型糖尿病患者血糖水平以及實(shí)現(xiàn)有臨床意義減重方面的作用。同樣，其對(duì)心血管和腎臟結(jié)局的長(zhǎng)期保護(hù)作用也令人矚目。

盡管已報(bào)告的安全性信號(hào)相對(duì)令人放心，但仍需開展長(zhǎng)期研究，尤其應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注體重反彈以及肌肉和骨骼量變化。臨床試驗(yàn)中和市場(chǎng)上必須實(shí)現(xiàn)健康公平，以更廣泛地惠及需要這些藥物的人群。此外，GLP-1受體激動(dòng)劑針對(duì)其他疾病（包括神經(jīng)退行性疾病、代謝性肝病、心力衰竭和惡性腫瘤）也展現(xiàn)出前景。隨著GLP-1受體激動(dòng)劑研究進(jìn)入第二個(gè)50年階段，未來發(fā)展前景廣闊。