西湖大學(xué)最新Nature！發(fā)布中國(guó)人群泛基因組圖譜！

人類基因組序列的“標(biāo)準(zhǔn)地圖”自2001年首次發(fā)布以來(lái)，不斷被修正和完善。然而，這些參考基因組主要基于少量個(gè)體構(gòu)建，難以全面反映全球不同人群的遺傳多樣性。尤其是在識(shí)別結(jié)構(gòu)變異、串聯(lián)重復(fù)等復(fù)雜變異方面，傳統(tǒng)的短讀長(zhǎng)測(cè)序技術(shù)存在明顯局限，大量存在于非參考序列中的遺傳信息長(zhǎng)期被忽視。泛基因組概念的提出，為整合群體中完整的遺傳變異譜系提供了新的框架，但要真正服務(wù)于醫(yī)學(xué)研究和臨床實(shí)踐，還需要足夠規(guī)模的樣本來(lái)捕獲稀有的、潛在致病的變異。

2026年4月1日，西湖大學(xué)楊劍教授團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志發(fā)表了題為“The 1000 Chinese Pangenome empowers medical and population genetics”的研究論文。該研究基于1116名中國(guó)個(gè)體的高質(zhì)量二倍體基因組組裝，構(gòu)建了首個(gè)大規(guī)模中國(guó)人群泛基因組圖譜，系統(tǒng)揭示了此前未發(fā)現(xiàn)的遺傳多樣性，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和群體遺傳學(xué)研究提供了關(guān)鍵數(shù)據(jù)資源。

研究團(tuán)隊(duì)首先利用自主研發(fā)的泛基因組引導(dǎo)組裝流程，對(duì)1116份樣本進(jìn)行了高質(zhì)量二倍體基因組組裝，平均質(zhì)量值達(dá)到46，展現(xiàn)出極低的錯(cuò)誤率。基于這些組裝結(jié)果，他們構(gòu)建了一個(gè)包含40.53億堿基序列的泛基因組，其中2.77億堿基序列在現(xiàn)有參考基因組中完全缺失。在這些新序列中，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出2620萬(wàn)堿基具有潛在功能的遺傳元件，包括增強(qiáng)子、啟動(dòng)子和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)。

在變異檢測(cè)方面，該研究構(gòu)建了迄今為止最全面的中國(guó)人群遺傳變異圖譜，涵蓋3540萬(wàn)個(gè)單核苷酸變異、11萬(wàn)余個(gè)結(jié)構(gòu)變異、48.6萬(wàn)個(gè)串聯(lián)重復(fù)變異以及86萬(wàn)個(gè)嵌入非參考序列的嵌套變異。值得注意的是，80.3%的結(jié)構(gòu)變異位點(diǎn)呈現(xiàn)多等位性，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)優(yōu)化合并策略將其平均等位基因數(shù)從61.7個(gè)降至5.5個(gè)，更準(zhǔn)確地反映了群體遺傳特征。與現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)相比，33.3%的結(jié)構(gòu)變異為首次報(bào)道，其中83.5%為罕見(jiàn)變異。

聚焦醫(yī)學(xué)相關(guān)基因，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了5239個(gè)影響蛋白質(zhì)編碼基因外顯子的結(jié)構(gòu)變異，這些變異在進(jìn)化上呈現(xiàn)出明顯的純化選擇信號(hào)。在623個(gè)與孟德?tīng)栠z傳病或癌癥相關(guān)的基因中，罕見(jiàn)結(jié)構(gòu)變異的比例高達(dá)74.6%。此外，他們利用DBSCAN算法在全基因組范圍內(nèi)識(shí)別出2427個(gè)串聯(lián)重復(fù)擴(kuò)增事件，其中124個(gè)位于外顯子區(qū)域。在HP基因簇等具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)單倍型的區(qū)域，該研究揭示了多個(gè)此前未報(bào)道的結(jié)構(gòu)單倍型及其與血脂水平的關(guān)聯(lián)。

為探究復(fù)雜變異的調(diào)控功能，研究團(tuán)隊(duì)整合了1101份樣本的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，開(kāi)展了涵蓋所有變異類型的表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)分析。結(jié)果顯示，復(fù)雜變異解釋了12.6%的基因表達(dá)遺傳力，在3256個(gè)領(lǐng)先表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)中，包含串聯(lián)重復(fù)、結(jié)構(gòu)變異和嵌套變異等類型。特別是嵌套變異在增強(qiáng)子、啟動(dòng)子和非編碼外顯子中顯著富集，揭示了非參考序列在基因調(diào)控中的重要作用。通過(guò)共定位分析，他們還發(fā)現(xiàn)了如GSTM1基因18kb缺失等可能影響血小板計(jì)數(shù)的潛在機(jī)制。

基于上述研究成果，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了首個(gè)涵蓋多類型變異的中國(guó)人群基因型填充參考面板，包含2630萬(wàn)個(gè)單核苷酸變異、10萬(wàn)余個(gè)結(jié)構(gòu)變異、148萬(wàn)個(gè)嵌套變異和超過(guò)51萬(wàn)個(gè)串聯(lián)重復(fù)變異。評(píng)估結(jié)果顯示，該面板對(duì)結(jié)構(gòu)變異、串聯(lián)重復(fù)和人類白細(xì)胞抗原等位基因的填充準(zhǔn)確性優(yōu)于或相當(dāng)于現(xiàn)有參考面板，并首次實(shí)現(xiàn)了嵌套變異和四字段人類白細(xì)胞抗原等位基因的填充。所有數(shù)據(jù)和研究工具已通過(guò)項(xiàng)目門(mén)戶網(wǎng)站開(kāi)放共享，為全球遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)研究提供了重要資源。

西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生王逸飛、助理研究員段忠取博士為本文的共同第一作者，楊劍教授為最后通訊作者。本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、浙江省“尖兵”“領(lǐng)雁”研發(fā)攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目以及新基石科學(xué)基金會(huì)的經(jīng)費(fèi)支持。同時(shí)感謝西湖大學(xué)高性能計(jì)算中心對(duì)本研究的大力支持。

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