上海
3月31日，復旦大學附屬華山醫院/上海交通大學醫學院附屬上海市第一人民醫院?研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Spatiotemporal Sequential Delivery of Chidamide Regulates Macrophage Reprogramming in Lymphoma Microenvironment Through HDACs-STAT3 Pathway”，本研究中，研究人員發現組蛋白去乙酰化酶（HDACs）誘導的 STAT3 去乙酰化對于彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）中 M2 巨噬細胞的聚集至關重要。研究人員開發了一種肽修飾的外泌體（M2pep-EVs）靶向 M2 遞送系統，以實現西達本胺在腫瘤內的優化遞送。通過與 pH 響應性水凝膠 TSPBA/PVA 結合，西達本胺被負載于 M2pep-EVs 中，并在淋巴瘤的酸性微環境中作為 Chid@M2pep-EVs 智能釋放。通過靶向遞送至 M2 巨噬細胞，西達本胺充分抑制了 HDACs，增強了 STAT3 乙酰化，將 M2 比例重新編程為 M1 表型，并最終在體內抑制了淋巴瘤的生長。通過減少劑量和不良反應， Chid@M2pep-EVs 系統為治療難治性/復發性淋巴瘤提供了一種新的轉化策略。
DLBCL中M2巨噬細胞作用及驅動因素待明
01
非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一組異質性的淋巴組織惡性腫瘤，主要起源于 B 細胞、T 細胞和自然殺傷細胞。其中彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）是一種侵襲性亞型，約 30% - 40% 的患者會出現復發。越來越多的證據表明，腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），尤其是 M2 表型，在疾病進展和治療抵抗中營造了免疫抑制微環境。臨床研究顯示，腫瘤中 M2 巨噬細胞的富集與患者生存率降低和 CAR-T 細胞療效減弱相關，而實驗模型則證明了 M2 表型在介導化療耐藥性方面發揮著直接作用。然而，DLBCL 微環境中 M2 極化的分子驅動因素尚不明確，這阻礙了進一步靶向干預措施的發展。
Chid@M2pep-EVs/TP 通過調控 STAT3 乙酰化驅動巨噬細胞重編程
02
已證實 Chid@M2pep-EVs/TP 的治療效果歸因于其促進巨噬細胞重編程為 M1 巨噬細胞的能力，而 M1 巨噬細胞對淋巴瘤細胞具有細胞毒性作用。然而，Chid 治療的分子機制仍不清楚。通過單細胞測序分析和體外實驗得出結論，STAT3 的乙酰化在巨噬細胞重編程為 M1 和 M2 表型中起調節作用。研究人員報告稱，STAT3 的去乙酰化促進 M2 巨噬細胞的生成。為了探究 Chid@M2pep-EVs/TP 促進巨噬細胞重編程的分子機制，研究人員對載體組和 Chid@M2pep-EVs/TP 組的腫瘤組織進行了 RNA 測序（RNA-seq）。質量控制證實了高質量的轉錄組數據和顯著的組間差異。
差異表達分析在 Chid@M2pep-EVs/TP 組中鑒定出 5632 個上調基因和 3928 個下調基因。GSEA 顯示下調的通路包括 TGF-β 信號通路、JAK-STAT3 信號通路、HDAC 通路，而上調的通路包括 TNF-α 信號通路。GO 和 KEGG 分析進一步證實了免疫激活和腫瘤抑制相關術語的富集。通過 CIBERSORT 分析顯示 Chid@M2pep-EVs/TP 組中 M2 巨噬細胞比例降低，M1 巨噬細胞比例增加。通過 qPCR 驗證了 M2 相關基因下調和 M1 相關基因上調。通過 Chid@M2pep-EVs/TP 組中 STAT3 乙酰化水平升高得到了驗證。通過流式細胞術分析觀察到 Chid@M2pep-EVs/TP 組中巨噬細胞中 HDAC1/2/3 表達降低，STAT3 表達升高，而非巨噬細胞中 HDAC1/2/3 和 STAT3 的表達無顯著變化。這些結果表明 Chid@M2pep-EVs/TP 抑制 HDAC1/2/3，增強 STAT3 乙酰化，并驅動 M2 向 M1 重編程。
Chid@M2pep-EVs/TP 通過組蛋白去乙酰化酶（HDACs）-STAT3 乙酰化軸驅動 M2 向 M1 的重編程
結論
03
綜上，本研究開發了一種靶向的、pH 響應型遞送系統 Chid@M2pep-EVs/TP，該系統通過抑制 HDAC1/2/3 和 STAT3 乙酰化，有效地將 M2 巨噬細胞重編程為 M1 表型，從而抑制 DLBCL 的生長。Chid@M2pep-EVs/TP 為復發/難治性 DLBCL 治療提供了新的范例，且有可能適用于其他富含 M2 巨噬細胞的惡性腫瘤。
參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502791
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