JAMA Neurol揭秘為何女性更易遭阿爾茨海默病“侵襲”？p-tau217是性別差異的核心秘密

Tau 蛋白是維持大腦神經元結構與功能的關鍵蛋白，在阿爾茨海默病進程中，異常磷酸化的 tau 會形成神經原纖維纏結，徹底破壞腦細胞功能。

近期發表于JAMA Neurology的一項大型跨國縱向研究，通過分析5個權威隊列共1292名無認知障礙參與者（平均年齡70.6歲，女性占比63.6%）的長期隨訪數據，揭開了阿爾茨海默病性別差異的關鍵機制。

在β-淀粉樣蛋白（Aβ）異常累積的前提下，女性的血漿磷酸化tau217（p-tau217）水平、腦內tau聚集速度及認知衰退速率均顯著高于男性，這一發現徹底解釋了女性為何承受著更重的阿爾茨海默病疾病負擔。

阿爾茨海默病的病理進程中，Aβ斑塊是啟動tau異常的核心誘因，而p-tau217作為Aβ斑塊形成與tau纏結之間的關鍵中間標志物，其水平變化直接反映疾病早期病理進展。

盡管臨床前階段男性與女性的腦內Aβ負荷水平相近，但女性對Aβ的病理反應存在顯著性別差異，僅當Aβ負荷達到特定閾值（WRAP隊列≥81 Centiloid、A4/LEARN隊列≥85 Centiloid、HABS隊列≥68 Centiloid）時，女性血漿p-tau217水平就會顯著高于男性，低Aβ狀態下則無明顯性別差異。

PS：Centiloid是一種用于量化大腦β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積水平的標準化單位，其標度將年輕健康人群的平均Aβ沉積水平定義為0 CL，將典型阿爾茨海默病（AD）患者的平均水平定義為100 CL。

研究團隊結合tau PET顯像、血漿p-tau217檢測與臨床前阿爾茨海默認知綜合評分（PACC）進行長達平均3.6年的tau病理隨訪、4.6年的認知隨訪后發現，在相同p-tau217水平下，女性在顳下回、梭狀回、頂葉上下葉、額中回、楔前葉等多個阿爾茨海默病易感腦區，tau蛋白的沉積與累積速度均遠快于男性。

且這一差異在調整年齡、APOE ε4基因型、基線tau平等混雜因素后依然顯著。

認知層面，高p-tau217水平的女性認知衰退速度顯著快于同齡男性，而低p-tau217水平的女性反而表現出更好的認知韌性，這一規律在WRAP與ADNI隊列中得到明確驗證。

該研究證實，阿爾茨海默病的性別差異并非單純源于社會因素，而是始于 Aβ 誘導的p-tau分泌階段的生物學差異，女性大腦對Aβ驅動的tau病理更敏感，這也是臨床前階段女性tau累積更顯著、后續認知衰退更快的核心原因。

綜上，基于這一關鍵發現，研究團隊明確提出，未來阿爾茨海默病的早期篩查、風險監測與診療方案，必須納入性別特異性p-tau217生物標志物閾值，才能更精準地識別高風險女性群體，為阿爾茨海默病的精準預防與個體化治療提供全新方向。

參考資料：

[1]Gillian T. Coughlan et al, Sex Differences in P-Tau217, Tau Aggregation, and Cognitive Decline, JAMA Neurology (2026). DOI: 10.1001/jamaneurol.2025.5670.

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

版權說明：梅斯醫學（MedSci）是國內領先的醫學科研與學術服務平臺，致力于醫療質量的改進，為臨床實踐提供智慧、精準的決策支持，讓醫生與患者受益。歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平臺。