Nature Commun | 浙大張寶榮/浦佳麗團(tuán)隊揭示帕金森病致病新機(jī)制！

帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經(jīng)退行性疾病，其典型特征是大腦中負(fù)責(zé)運動控制的多巴胺能神經(jīng)元逐漸死亡。盡管多數(shù)病例為散發(fā)性，但約5-10%的患者與特定基因突變相關(guān)。長期以來，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，患者神經(jīng)元中兩個關(guān)鍵的細(xì)胞器——內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體——功能異常是疾病的核心環(huán)節(jié)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)合成與鈣離子儲存，線粒體則是細(xì)胞的“發(fā)電廠”，二者之間的緊密通訊對神經(jīng)元存活至關(guān)重要，而這一通訊的橋梁，正是被稱為“線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜”（MAM）的特殊結(jié)構(gòu)。

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科張寶榮教授、浦佳麗教授團(tuán)隊在國際頂級期刊《自然·通訊》（Nature Communications）上發(fā)表題為《帕金森病相關(guān)蛋白PLA2G6通過保護(hù)IP3R1蛋白調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體連接與鈣離子轉(zhuǎn)運》的研究論文。該研究首次揭示了PARK14基因編碼的PLA2G6蛋白在維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體通訊中的關(guān)鍵作用，為理解帕金森病的發(fā)病機(jī)制提供了全新視角。

研究發(fā)現(xiàn)，PLA2G6蛋白并非游離在細(xì)胞內(nèi)，而是精準(zhǔn)定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的接觸點——MAM上。通過超高分辨率顯微鏡和免疫電鏡技術(shù)，研究人員清晰地觀察到PLA2G6蛋白像“橋梁”一樣，駐留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體膜之間的縫隙中。這一精確定位暗示其可能在調(diào)控兩細(xì)胞器間的物質(zhì)與信號交流中扮演重要角色。

當(dāng)研究人員在細(xì)胞和小鼠模型中敲除PLA2G6基因后，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體之間的物理連接顯著減少。通過透射電鏡和三維聚焦離子束掃描電鏡重建，他們發(fā)現(xiàn)兩者間的接觸長度和接觸面積均大幅下降。更重要的是，這種結(jié)構(gòu)上的破壞直接導(dǎo)致了功能的連鎖反應(yīng)：由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向線粒體轉(zhuǎn)運的鈣離子顯著減少，進(jìn)而使得線粒體的“產(chǎn)能”效率——ATP（三磷酸腺苷）的生成量大幅降低。

為了探究其深層機(jī)制，研究團(tuán)隊通過免疫共沉淀和質(zhì)譜分析等手段，發(fā)現(xiàn)PLA2G6蛋白能與IP3R1、GRP75和VDAC1這三個關(guān)鍵蛋白形成一個大分子復(fù)合物。這個復(fù)合物是連接內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體、并調(diào)控鈣離子轉(zhuǎn)運的核心結(jié)構(gòu)。在PLA2G6缺失的情況下，這個復(fù)合物的穩(wěn)定性遭到破壞，特別是其核心組件IP3R1蛋白變得不穩(wěn)定，被細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)“垃圾處理”的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)加速降解，進(jìn)一步加劇了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體通訊的中斷。

研究進(jìn)一步證實，在攜帶PLA2G6基因突變的帕金森病患者來源的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化而成的多巴胺能神經(jīng)元中，同樣觀察到了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體接觸減少、鈣離子轉(zhuǎn)運受阻和ATP產(chǎn)能下降的現(xiàn)象。令人振奮的是，研究人員通過一種人工合成的“分子連接器”強(qiáng)行將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體拉近，成功挽救了由PLA2G6缺陷所引發(fā)的上述所有缺陷。這一關(guān)鍵實驗有力地證明了MAM結(jié)構(gòu)的破壞是導(dǎo)致線粒體功能異常的“元兇”，而非其結(jié)果。

綜上，這項研究不僅首次將PLA2G6蛋白的功能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體通訊這一關(guān)鍵細(xì)胞事件直接聯(lián)系起來，還揭示了其突變導(dǎo)致帕金森病發(fā)生的具體分子路徑：破壞IP3R1復(fù)合體穩(wěn)定性、導(dǎo)致IP3R1蛋白過度降解，從而切斷細(xì)胞“能量站”的燃料供應(yīng)。該發(fā)現(xiàn)為針對MAM結(jié)構(gòu)和功能的干預(yù)策略提供了全新的潛在治療靶點，為帕金森病的藥物研發(fā)開辟了新的方向。

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