Nature Commun | 中山大學康亮/曾子威/李文信團隊為化療心臟毒性提供干預新靶點

p53是細胞內關鍵的“守護者”，通過調控基因表達維持細胞穩態，但其功能異常與多種疾病密切相關。近年來，乳酸化修飾作為一種新型翻譯后修飾，在表觀遺傳調控和疾病發生發展中備受關注。然而，乳酸化如何影響p53的功能，仍缺乏深入理解。此外，阿霉素作為臨床常用化療藥物，其誘發的心臟毒性嚴重限制了應用，亟需揭示其分子機制并尋找新的干預策略。

2026年3月26日，中山大學附屬第六醫院康亮、曾子威和李文信團隊在《Nature Communications》發表了題為“Lacticlation at lysine 145 fosters KAT8-TIP60 complex formation to promote p53 acetylation at lysine 120 and its pro-apoptotic function”的研究論文。該研究首次發現KAT8蛋白第145位賴氨酸可發生乳酸化修飾，并通過調控KAT8-TIP60復合物形成，增強p53的乙酰化水平，進而促進凋亡相關基因表達，揭示了該修飾在阿霉素誘導心臟毒性中的關鍵作用。

研究首先證實KAT8蛋白在細胞中主要發生L-乳酸化，并通過質譜鑒定出第145位賴氨酸為其主要乳酸化位點。進一步發現，GCN5作為“書寫器”直接催化KAT8的K145乳酸化，而SIRT6則作為“擦除器”去除該修飾。在功能層面，K145乳酸化并不影響KAT8的穩定性或細胞定位，而是顯著增強其與乙酰轉移酶TIP60的結合能力。這種結合促進了KAT8-TIP60復合物的形成，使TIP60能夠高效乙酰化p53的第120位賴氨酸。

進一步機制研究表明，p53 K120位點乙酰化后，其對促凋亡靶基因BAX和PUMA啟動子的結合能力顯著增強，從而激活這兩類基因的轉錄。值得注意的是，KAT8 K145乳酸化狀態直接決定了這一過程：在K145R突變（模擬非乳酸化）細胞中，KAT8與TIP60的結合減弱，p53乙酰化水平下降，BAX和PUMA表達降低。

鑒于p53介導的凋亡在阿霉素誘導心臟毒性中的關鍵作用，研究者進一步在心肌細胞和小鼠模型中驗證了這一通路的病理意義。結果顯示，阿霉素處理顯著增強KAT8 K145乳酸化，促進KAT8-TIP60復合物形成，上調p53 K120乙酰化及BAX/PUMA表達，誘導心肌細胞凋亡。而阻斷K145乳酸化則可有效減輕上述效應，降低心臟損傷。

基于該機制，研究團隊通過虛擬篩選發現，臨床降糖藥物格列美脲能夠直接結合KAT8，阻斷GCN5與KAT8的相互作用，從而抑制K145乳酸化。在細胞和小鼠模型中，格列美脲處理顯著降低阿霉素誘導的心臟毒性，且不影響阿霉素的抗腫瘤效果，顯示出良好的臨床應用潛力。

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