PNAS | 蘇州大學楊華乾/高芹芹團隊發現主動脈瘤治療新靶點

血管疾病已成為威脅全球健康的重大問題，其發病率和死亡率持續攀升。主動脈瘤作為其中一種危險性疾病，目前仍缺乏有效的藥物治療靶點。離子通道作為僅次于G蛋白偶聯受體的臨床藥物靶點，在血管功能調控中扮演關鍵角色。然而，科學家們對血管平滑肌細胞中鈣離子穩態調控機制的認識仍存在諸多空白，這限制了對主動脈瘤發病機制的深入理解和新藥研發。

2026年3月27日，蘇州大學楊華乾、高芹芹團隊與紐約大學醫學院等機構合作在《美國國家科學院院刊》（PNAS）發表題為“CALHM5 deficiency alleviates aortic aneurysm by regulating smooth muscle calcium homeostasis”的研究論文。該研究首次揭示鈣穩態調節因子5（CALHM5）作為一種在血管平滑肌細胞中高表達的離子通道蛋白，通過調控L型鈣通道的轉錄表達，影響血管收縮功能和主動脈瘤的發生發展。

研究團隊首先通過分析基因表達數據庫和蛋白質質譜數據發現，CALHM5在人類動脈組織中高度富集。通過構建CALHM5-EGFP融合蛋白敲入小鼠，研究人員觀察到CALHM5蛋白定位于血管平滑肌細胞的細胞膜上。有趣的是，CALHM5不僅在細胞膜表達，還有約70%分布于細胞內，提示其可能具有多樣化的功能。

在功能研究方面，研究人員發現CALHM5基因敲除小鼠的主動脈血流速度顯著降低，無論是升主動脈、胸主動脈還是腹主動脈的血流速度均明顯下降。進一步分析顯示，敲除CALHM5后血管收縮功能受到抑制。使用5-羥色胺和苯腎上腺素刺激血管時，CALHM5敲除小鼠的血管收縮反應顯著減弱，而對血管舒張劑乙酰膽堿和硝普鈉的反應則不受影響。這表明CALHM5特異性地調控血管收縮功能，而不影響血管舒張過程。

深入探究其作用機制時，研究人員發現CALHM5缺失后，血管平滑肌細胞中L型鈣通道的孔隙形成亞基Cacna1c的mRNA和蛋白水平均顯著下降。鈣成像實驗顯示，CALHM5敲除細胞在高鉀去極化刺激下鈣離子內流明顯減少。電生理記錄進一步證實，無論是異源表達CALHM5的HEK293t細胞還是原代血管平滑肌細胞，CALHM5均能產生鈣離子敏感電流。值得注意的是，CALHM5自身在生理狀態下并不產生持續的離子電流，而是通過調控cAMP反應元件結合蛋白（CREB）的轉錄活性，間接影響L型鈣通道的表達水平。CALHM5敲除后，CREB1和CREB3的表達降低，導致Cacna1c轉錄減少。

在臨床相關性研究中，研究人員分析了主動脈瘤患者的組織樣本，發現病變區域CALHM5的表達水平顯著低于正常組織。利用鈣誘導的腹主動脈瘤小鼠模型，CALHM5基因敲除小鼠表現出明顯減輕的動脈瘤癥狀，包括動脈外徑和內徑減小、彈性纖維降解程度降低以及血管平滑肌細胞數量增加。為了證實這一效應確實源于血管平滑肌細胞中的CALHM5，研究團隊構建了平滑肌特異性CALHM5敲除小鼠，同樣觀察到了動脈瘤發展的緩解。

進一步研究發現，CALHM5缺失促進了血管平滑肌細胞的增殖能力。通過檢測細胞周期相關基因的表達，CCND1、CCNE1、CDK4和CDK6等促增殖基因表達上調，而p16、p21等細胞周期抑制因子表達下調。細胞增殖實驗和遷移實驗也證實CALHM5敲除細胞具有更強的增殖和遷移能力。

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