Cancer Cell：惠利健團隊等揭開肝癌早期惡性轉變的分子機制

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

理解癌前病變向惡性腫瘤轉變的分子驅動因素，對于癌癥早期檢測和治療干預至關重要，然而，由于難以獲取進化相關病變樣本，這一轉變過程至今仍未得到充分解析。

2026 年 3 月 26 日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心惠利健團隊與中國科學院營養與健康研究所李虹研究員及復旦大學附屬中山醫院紀元教授合作（章正濤、李虹、陳伶俐為論文共同第一作者），在Cancer Cell期刊發表了題為：Molecular insights into early malignant transition of hepatocellular carcinoma 的研究論文。該研究揭示了肝細胞癌早期惡性轉變的分子機制。

從癌前病變發展到早期癌癥這一階段在癌癥形成過程中至關重要。對于癌前結節，通常建議觀察或監測，但一旦確診為惡性腫瘤，則需要立即進行醫療干預。理解這種轉變對于早期預防和治療至關重要。之前利用進化上無關聯的癌前病變樣本和癌癥所開展的研究，已對惡性轉化過程中基因和微環境的變化做出了統計推斷。然而，只有部分癌前病變會發展成癌癥，大多數最終會消退。因此，許多之前被描述的癌前病變可能并無參考價值。此外，由于腫瘤微環境會動態變化，不相關的樣本會使惡性轉化期間微環境特征的預測變得復雜。

只有具有進化關系的癌前病變和惡性病變樣本才能提供確定性證據。癌前病變，特別是含有早期癌癥且以結節內結節模式發展的不典型增生結節（dysplastic nodule，DN），能夠提供惡性轉化的快照。這些結節內結節病變捕捉到了導致惡性腫瘤的分子事件，對于界定驅動這一過程的遺傳和微環境改變至關重要。然而，此類病變在臨床樣本中極為罕見，因為不典型增生結節和癌癥的共存期很短，這是由于惡性細胞的高增殖率所致。

肝細胞癌（HCC）是癌癥相關死亡的主要原因，它體現了這種復雜性。肝細胞癌通常源自不典型增生結節（DN），這種癌前病變約有 30% 的風險會進展為肝細胞癌。以往的研究使用了進化上不相關的 DN 和 HCC 來分析 HCC 的起始。在這項最新研究中，研究團隊利用結節內結節病變作為獨特的機會來研究 DN 內的極早期肝細胞癌（veHCC）的發展。

在這項最新研究中，研究團隊對17個易癌變的不典型增生結節（DN）中出現的 21 個極早期肝細胞癌（veHCC）進行了基因組和免疫景觀的全面分析。值得注意的是，82% 的易癌變 DN 存在TERT基因改變，提示了 TERT 突變在惡性轉化中發揮著前置風險因素作用而非直接誘導作用。更重要的是，拷貝數變異（CNA）的積累（而非單核苷酸突變）與惡性轉變顯著相關。此外，與 HCC 發生于慢性炎癥的經典范式不同，易癌變 DN 表現為免疫靜默狀態。值得關注的是，43% 的 veHCC 呈現出炎癥活躍但仍發生免疫逃逸的表型。

該研究的核心發現：

• TERT 改變可能會使不典型增生結節（DN）易于惡性轉變；

• 肝細胞癌（HCC）的惡性轉變與拷貝數變異（CNA）有關?

• 源自免疫靜默的不典型增生結節（DN），極早期肝細胞癌（veHCC）表現出免疫監視和免疫逃逸；

• 肝細胞癌的發生涉及兩種潛在的主要演化路徑。

總的來說，這些發現提出了肝癌早期惡性轉變的雙演化路徑：拷貝數變異（CNA）主導的進展路徑和伴有早期免疫逃逸的炎癥進展路徑，為早期免疫干預治療提供了理論依據。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00157-1