【微動態(tài)】突破耐藥瓶頸！韓為東團(tuán)隊揭示CAR-T治療失效新機(jī)制并提出解決方案

近日，解放軍總醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)部派駐第一醫(yī)學(xué)中心生物治療科韓為東教授團(tuán)隊在國際頂級期刊Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT，影響因子52.7）發(fā)表重要研究成果，揭示CAR?T細(xì)胞治療耐藥的機(jī)制，并提出有效破解方案，為癌癥免疫治療開辟新路徑。

在血液腫瘤治療領(lǐng)域，靶向CD19的CAR?T細(xì)胞療法已取得突破性進(jìn)展，為大量B細(xì)胞惡性腫瘤患者帶來治愈希望。但臨床實(shí)踐中，部分患者會出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)性耐藥，導(dǎo)致治療效果不佳甚至失敗。

除大家熟知的靶抗原丟失機(jī)制外，腫瘤細(xì)胞表面CD58分子缺失，已成為免疫治療耐藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。CD58是T細(xì)胞關(guān)鍵共刺激配體，其缺失或突變在多種血液腫瘤中廣泛存在，在淋巴瘤中尤為顯著。數(shù)據(jù)顯示：

- 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中，約13.7%存在CD58異常；

- 濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤中，CD58缺失率高達(dá)47.6%—82.7%；

- T/NK細(xì)胞淋巴瘤中，CD58下調(diào)比例更是達(dá)到73.2%—95.8%。

多項研究證實(shí)，CD58異常與免疫治療抵抗直接相關(guān)。早在2022年，韓為東教授團(tuán)隊就在《Blood Advances》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)CD58受損會破壞CAR-T細(xì)胞的免疫突觸形成，直接導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞“失靈”甚至死亡，但背后的具體機(jī)制一直未能完全闡明。

本次發(fā)表于STTT的最新研究，成功揭開這一關(guān)鍵科學(xué)問題。團(tuán)隊從多維度證實(shí)：

腫瘤細(xì)胞CD58缺失，可顯著抑制CAR?T細(xì)胞AP?1信號通路，引發(fā)細(xì)胞代謝功能障礙，導(dǎo)致CAR?T細(xì)胞“能量工廠”——線粒體功能受損、能量匱乏、活性氧堆積，最終觸發(fā)CAR?T細(xì)胞自身凋亡，喪失抗腫瘤能力。

更具臨床轉(zhuǎn)化價值的是，團(tuán)隊同步找到了耐藥破解方案：

通過特異性阻斷DUSP6，可有效恢復(fù)CAR?T細(xì)胞信號活性，顯著提升其殺傷能力、擴(kuò)增能力與持久抗腫瘤效應(yīng)，同時改善線粒體功能，減少細(xì)胞凋亡。該策略不僅能逆轉(zhuǎn)CD58缺失造成的耐藥，還能進(jìn)一步增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞對普通腫瘤的殺傷效果，為免疫檢查點(diǎn)抑制劑等其他治療手段也提供了全新的增效思路。

該研究歷時3年完成，不僅闡明了DUSP6低表達(dá)與CAR?T治療預(yù)后的密切關(guān)聯(lián)，也證實(shí)靶向DUSP6有望顯著提高CAR?T治療成功率，為更多血液腫瘤患者帶來康復(fù)曙光。

論文第一作者為南開大學(xué)博士研究生馬欣然，并列第一作者為腫瘤醫(yī)學(xué)部派駐第一醫(yī)學(xué)中心生物治療科張楊主管技師，韓為東教授、伍志強(qiáng)副教授為共同通訊作者。

主管| 解放軍總醫(yī)院政治工作部

主辦| 宣傳處融媒體中心

來源 | 第一醫(yī)學(xué)中心

撰文 | 史鳳霞

刊期 | 第3073期

總編：熊　剛

主編：晏　黎

編審：張　密　李笑一

編輯：劉超英