Mol Psychiatry｜牡丹江醫(yī)科大學(xué)關(guān)艷中團(tuán)隊(duì)揭示BDNF-TrkB通路是酒精使用障礙的新靶點(diǎn)

有時(shí)候，我們明知道喝酒傷肝，知道喝多了誤事，知道第二天會(huì)難受，但當(dāng)那種沖動(dòng)涌上來(lái)的時(shí)候還是會(huì)控制不住。

這不是意志力差，而是你的大腦里，那個(gè)負(fù)責(zé)“剎車”的機(jī)制失靈了。

2026年3月23日，牡丹江醫(yī)科大學(xué)關(guān)艷中教授團(tuán)隊(duì)在《Molecular Psychiatry》上發(fā)表的研究《BDNF restores impaired long-term potentiation of GABAergic synapses induced by chronic ethanol exposure in the VTA and attenuates reward-seeking behavior 》，第一次把這個(gè)過(guò)程拆解清楚了：

慢性酒精暴露會(huì)降低小鼠腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA） BDNF 表達(dá)，損傷 GABA 能突觸的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）效應(yīng)，導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元過(guò)度活躍，并加劇酒精尋求行為；而補(bǔ)充 BDNF 可通過(guò) TrkB 受體恢復(fù)受損的突觸可塑性，逆轉(zhuǎn)多巴胺神經(jīng)元的異常活動(dòng)，顯著減弱小鼠的酒精渴求。

該研究證實(shí) VTA 中 BDNF-TrkB 信號(hào)通路是酒精使用障礙的潛在治療靶點(diǎn)。

酒精對(duì)多巴胺神經(jīng)元有何影響？

研究者通過(guò)間歇性雙瓶選擇飲酒范式建立小鼠慢性酒精暴露模型，模擬人類的酒精依賴過(guò)程。結(jié)合在體光纖光度法實(shí)時(shí)記錄VTA多巴胺神經(jīng)元的活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)一個(gè)規(guī)律：

剛開(kāi)始喝酒時(shí)，多巴胺神經(jīng)元對(duì)酒精反應(yīng)敏感（敏化）；喝多了之后，反應(yīng)開(kāi)始紊亂；到了穩(wěn)定階段，多巴胺神經(jīng)元持續(xù)過(guò)度活躍。而對(duì)水的反應(yīng)沒(méi)有變化。

以上結(jié)果說(shuō)明，酒精特異性破壞了多巴胺神經(jīng)元的正常調(diào)控。

誰(shuí)負(fù)責(zé)踩剎車？

采用離體全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，慢性酒精暴露通過(guò)減少突觸前 GABA 釋放，完全阻斷了 VTA 多巴胺神經(jīng)元上 GABA 能突觸的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTPGABA，是抑制神經(jīng)元過(guò)度活躍的剎車機(jī)制）；而酒精戒斷 3 天該損傷仍存在，戒斷 7 天則完全恢復(fù)，且 BDNF 蛋白表達(dá)也隨戒斷 7 天恢復(fù)至基線，二者變化高度同步。

因此，酒精破壞了GABA能突觸的“剎車訓(xùn)練”機(jī)制，而B(niǎo)DNF可能是修復(fù)這個(gè)機(jī)制的關(guān)鍵。

BDNF怎么修剎車？

研究者用藥理學(xué)干預(yù)和VTA特異性基因敲低實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證BDNF的作用：

TrkB拮抗劑阻斷BDNF信號(hào) → LTPGABA無(wú)法被誘導(dǎo)；敲低VTA的BDNF或TrkB → 即使給高頻刺激，也誘導(dǎo)不出LTPGABA；外源性BDNF → 不需要高頻刺激，直接就能誘導(dǎo)出LTPGABA。

因此，BDNF-TrkB信號(hào)通路是這一突觸可塑性的核心調(diào)控因素。

BDNF真的能減少酒精渴求

研究者通過(guò)腦內(nèi)微注射把BDNF直接打進(jìn)VTA，然后通過(guò)操作式酒精自給藥范式實(shí)驗(yàn)測(cè)試小鼠的酒精尋求行為。結(jié)果很明確：

BDNF注射后，小鼠按杠桿要酒精的次數(shù)顯著減少；這個(gè)效應(yīng)可以被TrkB拮抗劑阻斷；同時(shí)，在體光纖光度法證實(shí)，BDNF能逆轉(zhuǎn)多巴胺神經(jīng)元的過(guò)度激活。離體實(shí)驗(yàn)中 BDNF 還能挽救酒精暴露小鼠受損的 LTPGABA。

因此，BDNF 通過(guò)恢復(fù) GABA 能抑制作用發(fā)揮抗酒精依賴效應(yīng)。

全文總結(jié)

核心結(jié)論：本研究圍繞酒精使用障礙的核心神經(jīng)機(jī)制展開(kāi)，明確了慢性酒精暴露通過(guò)抑制 VTA 中 BDNF-TrkB 信號(hào)通路，損傷 GABA 能突觸的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)，導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元過(guò)度活躍，進(jìn)而加劇酒精尋求行為；同時(shí)證實(shí)外源性補(bǔ)充 BDNF 可恢復(fù)受損的突觸可塑性，逆轉(zhuǎn)多巴胺神經(jīng)元的異常活動(dòng)，有效減弱酒精渴求行為。

應(yīng)用意義：確立 BDNF-TrkB 為酒精使用障礙的潛在治療靶點(diǎn)，為研發(fā)靶向該通路的藥物（如 TrkB 激動(dòng)劑）提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也為酒精依賴的臨床干預(yù)提供了全新思路和方向。

小編寄語(yǔ)：

酒精使用障礙的核心，是失控。你知道喝酒傷身，知道戒酒的好處，但當(dāng)渴求來(lái)臨時(shí)，理智擋不住沖動(dòng)。

牡丹江醫(yī)科大學(xué)關(guān)艷中團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究，把這個(gè)失控的神經(jīng)機(jī)制拆解清楚了：VTA多巴胺神經(jīng)元是獎(jiǎng)賞的油門，GABA能突觸是抑制的剎車。慢性酒精暴露，會(huì)通過(guò)抑制BDNF-TrkB信號(hào)，損傷GABA能突觸的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)。于是多巴胺神經(jīng)元持續(xù)過(guò)度活躍，酒精渴求越來(lái)越強(qiáng)。補(bǔ)充BDNF可以逆轉(zhuǎn)多巴胺神經(jīng)元的異常活動(dòng)，顯著減弱酒精成癮。

愿這一成果早日落地實(shí)踐，為酒精使用障礙患者提供新的治療思路。

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03532-4

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