Oncogene |?趙曜/葉釗/沙紅英聯(lián)合團(tuán)隊(duì)揭示CDK8激酶通過磷酸化SOX2維持垂體腺瘤干性的新機(jī)制

垂體腺瘤（ Pituitary Adenomas, PAs ）是 最 常見的 神經(jīng)內(nèi)分泌 腫瘤 ，雖多為良性，但因其侵襲性生長(zhǎng)和激素分泌異常， 可以 導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥。 其 中存在的干細(xì)胞樣細(xì)胞（ PASCs ）被認(rèn)為是腫瘤起始、進(jìn)展和治療抵抗的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。然而，調(diào)控 PASCs 干性的分子機(jī)制尚不明確。

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 趙曜 / 葉釗 團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院 沙紅英 團(tuán)隊(duì)在 Oncogene 上發(fā)表了文章 CDK8 phosphorylates SOX2 to maintain stemness of pituitary adenoma 。 該研究揭示 CDK8 激酶通過磷酸化 SOX2 蛋白的第 251 位絲氨酸，阻斷其與 E3 泛素連接酶 HERC5 的結(jié)合，從而抑制 SOX2 的泛素 - 蛋白酶體降解，維持垂體腺瘤細(xì)胞的干性特征。 這一發(fā)現(xiàn)不僅闡明了垂體腺瘤干性調(diào)控的新機(jī)制，也為侵襲性或難治性垂體腺瘤提供了潛在的治療靶點(diǎn) 。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過分析臨床樣本和公共數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)， CDK8 在垂體腺瘤組織中表達(dá)顯著上調(diào)，且其表達(dá)水平與腫瘤的 Knosp 分級(jí)（侵襲程度）及大小呈正相關(guān)。利用垂體腺瘤患者來源的原代細(xì)胞，研究人員發(fā)現(xiàn)使用 CDK8 抑制劑（ MSC2530818 或 BI-1347 ）處理，可顯著抑制腫瘤球形成能力，并降低干細(xì)胞標(biāo)志物 SOX2 的蛋白水平，提示 CDK8 對(duì)維持 PASCs 干性至關(guān)重要。

進(jìn)一步的機(jī)制探索中，研究者發(fā)現(xiàn) CDK8 并不調(diào)控 SOX2 的轉(zhuǎn)錄，而是在蛋白穩(wěn)定性層面發(fā)揮作用。通過一系列 分子生物學(xué) 實(shí)驗(yàn)，他們證實(shí) CDK8 與 SOX2 存在相互作用，并能直接磷酸化 SOX2 的 S251 位點(diǎn)。該磷酸化修飾阻止了 SOX2 與 E3 泛素連接酶 HERC5 的結(jié)合，從而避免 SOX2 的 泛素 - 蛋白酶體降解。當(dāng)使用 CDK8 抑制劑 處理 或?qū)?S251 突變?yōu)闊o法被磷酸化的丙氨酸（ S251A ）時(shí)， SOX2 與 HERC5 的結(jié)合增強(qiáng)， SOX2 蛋白穩(wěn)定性下降。

為探究 CDK8-SOX2 軸的生物學(xué)功能，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了體外功能拯救實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明， CDK8 促進(jìn)垂體腺瘤細(xì)胞增殖的能力嚴(yán)格依賴于 SOX2 ：敲低 SOX2 可 削弱 CDK8 過表達(dá)所驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞增殖和集落形成。更重要的是，在裸鼠皮下成瘤模型中，使用 CDK8 抑制劑 BI-1347 治療能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，降低腫瘤組織中 Ki67 增殖指數(shù)和 SOX2 蛋白水平。

研究者進(jìn)一步在原代培養(yǎng)的垂體腺瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)， CDK8 抑制劑不僅能降低細(xì)胞活力，還能有效抑制泌乳素腺瘤細(xì)胞的激素過度分泌，并可增強(qiáng)臨床一線藥物卡麥角林的療效。值得注意的是，對(duì)患者樣本的分層分析顯示， SOX2 本底表達(dá)水平較高的腫瘤，其原代細(xì)胞對(duì) CDK8 抑制劑的敏感性更為顯著。 這一觀察為未來篩選潛在獲益人群提供了重要線索。

這些數(shù)據(jù)共同提示，靶向 CDK8 可能是一種有前景的治療策略，尤其對(duì)于 SOX2 高表達(dá)的侵襲性或耐藥性垂體腺瘤。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院博士研究生 謝亦臨 、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院主治醫(yī)師 吳澤睿 、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院醫(yī)師 紀(jì)晨星 和主治醫(yī)師 張逸超 為本文共同第一作者。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 趙曜 教授、 葉釗 副主任醫(yī)師和復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院 沙紅英 教授為本文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41388-026-03710-2

制版人：十一

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