科學(xué)家8周造出活體人工食管，成功讓豬重新吃下第一口飯

如果一個(gè)孩子從出生開(kāi)始就無(wú)法吞咽，他該如何吃飯？

Casey Mcintyre 就是這樣一名先天性食管閉鎖患者，盡管他才 2 歲，但已為治療該疾病接受了多次手術(shù)。其實(shí)早在出生之前就被醫(yī)生告知其食管可能存在嚴(yán)重的問(wèn)題；Mcintyre 在出生后進(jìn)一步確診，食管缺失了足足 11 厘米，也就是說(shuō)食管未與咽喉及胃形成連續(xù)通道。

圖丨Casey Mcintyre（來(lái)源：BBC）

目前，針對(duì)這種疾病的一種治療方案是將患兒的胃上移至頸部，以填補(bǔ)食管缺損，再直接與咽喉后部相連；另一種治療方案則是移植部分結(jié)腸來(lái)連接食管閉鎖處。

盡管這類疾病可通過(guò)手術(shù)治療，但對(duì)年齡較小的患者而言，整個(gè)治療與恢復(fù)過(guò)程十分漫長(zhǎng)，尤其是術(shù)后吞咽功能恢復(fù)階段，他們需通過(guò)胃管獲取營(yíng)養(yǎng)。多次手術(shù)也會(huì)帶來(lái)一些副作用，例如對(duì)患者的聲帶也會(huì)造成損傷。

Mcintyre 的父親 Sean Mcintyre 表示：“Mcintyre 一半的時(shí)間都在醫(yī)院中度過(guò)。如果能在孩子生命早期進(jìn)行一次手術(shù)，移植一段功能正常的食管，那將足以改變他的人生。”

圖丨食物經(jīng)食管輸送到胃（來(lái)源：BBC）

如今，一項(xiàng)研究成果讓這份期待有了實(shí)現(xiàn)的可能。近期，英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院（University College London，簡(jiǎn)稱 UCL）團(tuán)隊(duì)首次在大動(dòng)物模型中驗(yàn)證了工程食管去支架依賴的能力與肌肉收縮功能。研究人員培育出生物工程食管，成功將其植入到豬體內(nèi)，恢復(fù)了進(jìn)食能力，并具備吞咽功能。

由于移植物采用動(dòng)物自身細(xì)胞培育而成，因此無(wú)需使用免疫抑制藥物。基于這項(xiàng)技術(shù)，醫(yī)生可在患兒手術(shù)中收集自體細(xì)胞，結(jié)合預(yù)先制備的豬組織支架，為其構(gòu)建功能性食管移植物。

這項(xiàng)研究為治療先天性食管閉鎖等食管缺損疾病提供了新方案，尤其對(duì)于目前臨床上缺乏治療方案的長(zhǎng)段食管缺失患兒。該技術(shù)展現(xiàn)出巨大的臨床應(yīng)用潛力，也為后續(xù)推進(jìn)人體試驗(yàn)奠定了關(guān)鍵基礎(chǔ)。相關(guān)論文發(fā)表于 Nature Biotechnology。

圖丨相關(guān)論文（來(lái)源：Nature Biotechnology）

長(zhǎng)期以來(lái)，倫敦大學(xué)學(xué)院兒科外科醫(yī)生、研究員 Paolo De Coppi 團(tuán)隊(duì)致力于探索先天性食管閉鎖的治療方案。此前，該團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在鼠食管上培養(yǎng)出小鼠細(xì)胞，并成功移植到小鼠體內(nèi)，他們還曾將豬源支架移植到兔子體內(nèi)。

基于前期的技術(shù)積累，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將技術(shù)推進(jìn)到大型動(dòng)物模型，移植物制備流程用時(shí) 8 周。他們選擇了 10 公斤重的迷你豬（世界上已知最小的家豬品種）作為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停蛑皇撬鼈冊(cè)隗w型和細(xì)胞構(gòu)成方面與兒童最相似。

研究人員首先從受體豬的腹直肌和腹直肌鞘中獲取 5×5 毫米的活檢組織樣本，并用它們制備了兩種細(xì)胞——周細(xì)胞樣肌源性前體細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。然后在 6-7 周擴(kuò)增后，以 7:3 的比例微注射到豬源脫細(xì)胞食管支架中，再通過(guò)生物反應(yīng)器進(jìn)行 1 周的成熟培養(yǎng)。觀察結(jié)果顯示，這些細(xì)胞成功在支架上定植并增殖，最終形成結(jié)構(gòu)完整的食管移植物。

（來(lái)源：Nature Biotechnology）

隨后，外科醫(yī)生從 8 只受體豬身上切除了 2.5 厘米長(zhǎng)的食管段，并用食管支架段替換了這些食管段。這些移植物表面包裹著可生物降解的管狀支架，后者的作用是促進(jìn)血管新生。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在為期 6 個(gè)月的觀察期中，8 頭豬中有 5 頭豬成功存活，實(shí)現(xiàn)了 63% 的實(shí)驗(yàn)成功率。

為進(jìn)一步驗(yàn)證移植物的再生效果，研究團(tuán)隊(duì)首次利用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，繪制了植入組織結(jié)構(gòu)中的基因圖譜。從空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析結(jié)果來(lái)看，術(shù)后1個(gè)月，移植物已形成具有食管組織特征的細(xì)胞，并且上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等細(xì)胞類型的比例隨時(shí)間推移逐漸接近于天然食管。

（來(lái)源：Nature Biotechnology）

手術(shù) 4 個(gè)月后，受體豬無(wú)需內(nèi)鏡干預(yù)即可自主進(jìn)食，并且其肌肉收縮、神經(jīng)傳導(dǎo)以及血管功能均正常。在實(shí)驗(yàn)進(jìn)行到約 6 個(gè)月時(shí)，研究人員還檢測(cè)到受體豬的神經(jīng)細(xì)胞簇，證實(shí)了移植物神經(jīng)再生的可行性。實(shí)驗(yàn)表明，人工設(shè)計(jì)的食管能夠收縮，具有足夠的力量和協(xié)調(diào)性，進(jìn)而能夠?qū)崿F(xiàn)正常的吞咽功能。

值得關(guān)注的是，一方面，在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，研究人員并未對(duì)受體豬使用免疫抑制藥物。通過(guò)使用自體細(xì)胞并去除支架中的異種抗原，未觀察到明顯免疫排斥反應(yīng)。

另一方面，從取材到獲得可移植食管的過(guò)程的 8 周時(shí)間，與臨床長(zhǎng)段食管閉鎖患兒接受擇期手術(shù)前的等待時(shí)間高度契合。這兩方面的進(jìn)展對(duì)未來(lái)的臨床轉(zhuǎn)化來(lái)說(shuō)，都釋放了積極的信號(hào)。

食管是非常復(fù)雜的器官之一，由于它沒(méi)有獨(dú)立、吻合的血管蒂，不能像其他器官那樣進(jìn)行傳統(tǒng)移植。所以，在人體試驗(yàn)之前，必須使用能夠高度反映人類器官結(jié)構(gòu)和功能的動(dòng)物模型驗(yàn)證。

澳大利亞昆士蘭大學(xué)弗雷澤研究所外科醫(yī)生 Andrew Barbour 表示：“能夠生成具有必要組成成分且功能正常的食管，這一成果令人矚目。”他補(bǔ)充說(shuō)，盡管移植的食管在實(shí)驗(yàn)初期形成了一些瘢痕組織，但可喜的是，隨著時(shí)間推移瘢痕組織逐漸減少了。

研究團(tuán)隊(duì)希望這種方案能夠在 5 年內(nèi)進(jìn)行人體試驗(yàn)，并早日走向臨床治療。不過(guò)研究團(tuán)隊(duì)指出，該方案主要針對(duì)兒童患者設(shè)計(jì)，若未來(lái)用于治療食管癌等成年人疾病，仍需要進(jìn)一步優(yōu)化制造工藝和血管化策略。也許這項(xiàng)技術(shù)無(wú)法在短時(shí)間內(nèi)改變先天性食管閉鎖的臨床現(xiàn)狀，但它提供了一種新的希望：用再生而非替代，來(lái)重建人體復(fù)雜的器官之一。

參考資料：

1.https://doi.org/10.1038/s41587-026-03043-1

2.https://www.nature.com/articles/d41586-026-00936-8

3.https://www.bbc.com/news/articles/c4gdvv8j2j1o

排版：加洋