突破性研究！首次系統(tǒng)揭示CAR-T與CAR-NKT細胞對抗實體瘤的根本性差異與調(diào)控機制

近日，一項發(fā)表于國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的突破性研究，通過高分辨率的時空轉(zhuǎn)錄組學分析，首次系統(tǒng)性揭示了CAR-NKT細胞與傳統(tǒng)的CAR-T細胞在治療實體瘤時，在體內(nèi)行為、代謝動態(tài)及免疫調(diào)節(jié)方面存在根本性差異。這項研究為克服當前CAR-T細胞療法在實體瘤中面臨的挑戰(zhàn)，開發(fā)下一代“現(xiàn)貨型”、更安全有效的細胞免疫療法提供了關(guān)鍵的機制見解和新的策略方向。

CAR-T和CAR-NKT細胞展現(xiàn)出不同的抗腫瘤功效

CAR-NKT細胞展現(xiàn)卓越抗腫瘤效能與安全性

在抗腫瘤反應(yīng)過程中，CAR-T和CAR-NKT細胞表現(xiàn)出不同的體內(nèi)藥代動力學和藥效學（PK/PD）

研究通過直接比較源自外周血單核細胞（PBMC）的傳統(tǒng)CAR-T細胞與源自造血干細胞和祖細胞（HSPC）的、并經(jīng)過IL-15增強的同種異體CAR-NKT細胞，發(fā)現(xiàn)CAR-NKT細胞在多個方面表現(xiàn)更優(yōu)。

在臨床前卵巢癌模型中，CAR-NKT細胞實現(xiàn)了完全的腫瘤清除和長期的動物生存，而CAR-T細胞僅能延緩腫瘤生長，未能實現(xiàn)治愈。機制上，CAR-NKT細胞顯示出更強的腫瘤歸巢與浸潤能力，并能通過CAR依賴和NK受體（NKR）依賴的雙重機制殺傷腫瘤細胞，從而有效應(yīng)對抗原表達異質(zhì)性或丟失的腫瘤。

更引人注目的是其獨特且更優(yōu)的安全性。研究顯示，CAR-NKT細胞的體內(nèi)擴增更為可控，主要局限于腫瘤所在的腹腔，全身系統(tǒng)性擴散極少，因此未觀察到異種移植物抗宿主病相關(guān)的毒性。相比之下，CAR-T細胞在后期會出現(xiàn)系統(tǒng)性擴增和遷移，并伴隨嚴重的毒性反應(yīng)。即使為CAR-T細胞也工程化表達IL-15以增強其持久性，雖然能提升抗腫瘤效果，但會引發(fā)嚴重的細胞因子釋放綜合征樣反應(yīng)，凸顯了安全性隱憂。而同樣表達IL-15的CAR-NKT細胞則未觀察到此類嚴重毒性。

時空圖譜揭示根本性差異：從藥代動力學到細胞狀態(tài)

時空基因譜分析揭示了CAR-T和CAR-NKT細胞之間不同的聚類動態(tài)

研究團隊創(chuàng)新性地結(jié)合了單細胞RNA測序（scRNA-seq）和體內(nèi)功能驗證，構(gòu)建了治療細胞與實體瘤微環(huán)境相互作用并擴散至宿主組織期間的獨特時空圖譜。通過對超過27萬個單個細胞的分析，揭示了兩種療法在細胞動力學和分子特征上的顯著不同。

1. 截然不同的體內(nèi)藥代動力學（PK/PD）：

CAR-NKT細胞注射后呈先擴增后收縮的自我限制模式，并能在體內(nèi)持久存在超過100天。其組織分布高度局限于腫瘤部位。而CAR-T細胞則表現(xiàn)出不受控的擴增和廣泛的全身性分布。

2. 持續(xù)的功能狀態(tài)與更低的耗竭傾向：

在腫瘤微環(huán)境中，CAR-T細胞隨時間推移迅速表現(xiàn)出耗竭特征，并伴隨代謝功能的波動和下降。相反，CAR-NKT細胞在腫瘤內(nèi)維持了更強的效應(yīng)樣和記憶樣表型，耗竭特征顯著更低，并保持了穩(wěn)定、平衡的代謝活動。這種“效應(yīng)/記憶富集、低耗竭”的細胞狀態(tài)可能是其長效抗腫瘤活性的關(guān)鍵。

3. 獨特的歸巢與滯留機制：

CAR-NKT細胞表達高水平的組織駐留和炎癥相關(guān)趨化因子受體，以及極低的淋巴結(jié)歸巢受體。其S1PR1低、CD69高的表型進一步促進了組織駐留，減少了通過血液再循環(huán)，從而實現(xiàn)了優(yōu)異的腫瘤內(nèi)滯留和持久性。

瘤內(nèi)時程基因譜分析揭示了CAR-T和CAR-NKT細胞之間不同的代謝動態(tài)

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：CAR-NKT與CAR-T細胞受不同免疫檢查點調(diào)控

與輸注后第28天收集的CAR-T細胞相比，全組織范圍的基因譜分析顯示CAR-NKT細胞具有更慢的跨組織平衡和更少的分化進程

研究的一個突破性發(fā)現(xiàn)是，調(diào)控CAR-NKT和CAR-T細胞活性的關(guān)鍵免疫檢查點通路并不相同。通過細胞間通訊分析發(fā)現(xiàn)：

• 在CAR-T細胞與腫瘤細胞的相互作用中，TIGIT-CD112是主要的抑制性受體-配體對。

• 在CAR-NKT細胞與腫瘤細胞的相互作用中，CD96-CD155是主要的抑制性受體-配體對。

體內(nèi)功能實驗完美驗證了這一發(fā)現(xiàn)：阻斷TIGIT能顯著增強CAR-T細胞的抗腫瘤效果，而阻斷CD96則能特異性增強CAR-NKT細胞的療效。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對特定細胞療法的“量身定制”式聯(lián)合免疫檢查點阻斷策略提供了直接依據(jù)，避免了目前PD-1/PD-L1等檢查點抑制劑與CAR-T聯(lián)用在實體瘤中療效有限的問題。

靶向卵巢癌的CAR-NKT細胞受到與調(diào)控傳統(tǒng)CAR-T細胞不同的免疫檢查點的調(diào)節(jié)

比較同種異體HSPC來源的CAR-NKT細胞與臨床使用的自體CAR-NKT細胞用于實體瘤治療

研究意義與未來展望

該研究首次通過高分辨率的時空多組學分析，系統(tǒng)比較了CAR-T與CAR-NKT細胞療法，不僅揭示了CAR-NKT細胞在實體瘤治療中更優(yōu)的腫瘤靶向性、持久性和安全性，還發(fā)現(xiàn)了其獨特的免疫檢查點調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

這些發(fā)現(xiàn)為將CAR-NKT細胞開發(fā)為用于實體瘤的下一代同種異體細胞療法平臺提供了堅實的臨床前證據(jù)和清晰的優(yōu)化路徑。未來，結(jié)合針對CD96等特定通路的基因編輯或藥物阻斷，有望進一步提升CAR-NKT細胞的療效，為攻克實體瘤這一細胞治療領(lǐng)域的長期難題帶來新的希望。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02602-x

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