動物科學學院張嘉保/袁寶教授團隊發表研究成果

肝損傷是臨床常見的一種肝臟疾病，嚴重者可發展為急性肝衰竭甚至死亡。對乙酰氨基酚（APAP）過量是急性肝損傷的主要原因之一，目前臨床主要使用N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療，但其治療窗口窄，對晚期肝損傷患者效果有限。因此，開發新的高效治療藥物具有重要臨床意義。

青蒿琥酯（Artesunate, ART）是青蒿素的衍生物，已獲FDA批準用于治療瘧疾，近年來研究發現其還具有抗炎、抗腫瘤、調節代謝等多種藥理活性。然而，ART在肝損傷中的作用及分子機制尚不明確。

2026年2月28日，動物科學學院張嘉保/袁寶教授課題組聯合動物醫學學院李心慰教授在《Advanced Science》期刊（中科院一區TOP期刊）發表了題為“Artesunate Ameliorates APAP-induced Liver Injury by Promoting NEDD4L-Mediated Ubiquitination and Degradation of TXNIP”的研究成果。該研究揭示ART能夠直接結合E3泛素連接酶NEDD4L，增強其與底物TXNIP的相互作用，促進TXNIP泛素化降解，從而減輕APAP誘導的急性肝損傷。

研究團隊通過蛋白質組學分析發現，ART處理后小鼠肝臟中TXNIP蛋白水平顯著下調。進一步實驗證實，ART不影響Txnip 的mRNA水平，而是通過泛素-蛋白酶體途徑促進TXNIP蛋白降解。通過免疫沉淀聯合質譜分析，篩選出與TXNIP相互作用的E3泛素連接酶NEDD4L。細胞和動物水平實驗表明，ART增強了NEDD4L與TXNIP的結合，促進TXNIP泛素化；而敲除或敲低NEDD4L則消除了ART誘導的TXNIP降解及其肝保護作用。

機制上，通過CETSA、DARTS、SPR及分子動力學模擬等技術，研究團隊證實ART直接結合于NEDD4L的HECT結構域中的LYS653和ASP837殘基。該結合增強了NEDD4L的穩定性，并促進其與TXNIP的相互作用。功能上，在APAP誘導的肝損傷小鼠模型中，ART顯著降低血清轉氨酶水平、減輕肝細胞壞死和凋亡、抑制炎癥反應，即使在APAP過量10小時后給藥仍能顯著提高小鼠生存率。而肝臟特異性過表達TXNIP或敲除NEDD4L均消除了ART的保護效應，進一步確證了NEDD4L-TXNIP軸的關鍵作用。

該研究不僅揭示了ART改善肝損傷的新機制，還為肝損傷治療提供了潛在的新方法。ART作為臨床已廣泛使用的藥物，具有較好的安全性，有望被重新定位用于肝損傷的臨床治療。同時，本研究發現的NEDD4L-TXNIP調控軸也為相關疾病的藥物研發提供了新思路。

吉林大學動物科學學院鼎新博士后張哲、博士生張洪毅和博士生郭海祥為本文共同第一作者，動物科學學院袁寶教授、動物醫學學院李心慰教授和動物科學學院鄭毅老師為本文共同通訊作者。團隊負責人張嘉保教授給本研究提供了重要指導。該研究得到了國家自然科學基金、中國博士后科學基金、吉林省科技發展計劃等項目的資助。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521818

來源：吉大動科

編輯：吃一口小貓