《自然》：清華大學劉萬里與合作者解鎖膜蛋白的免疫新功能！有望為紅斑狼瘡等疾病提供治療思路

2026年3月4日，清華大學劉萬里教授聯合中國醫學科學院皮膚病醫院陸前進教授及中南大學湘雅二醫院吳海競教授、清華大學藥學院張永輝教授，分別在

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此外，研究還發現植物來源的芳香類TRPV3激動劑，也通過TRPV3-Ca2+信號軸放大IgG抗體應答。由此，“一內一外”形成的雙模式TRPV3激活信號轉導體，為新型疫苗佐劑的研發以及系統性紅斑狼瘡（SLE）等自身免疫病的防治提供潛在靶點和思路。

▲警報素與芳香素的雙模TRPV3激活介導的系統性抗體應答，此油畫為

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局部病灶觸發系統性免疫應答

局部感染或刺激能夠“牽一發而動全身”，觸發遠端淋巴器官的生發中心（GC）反應，從而建立系統性體液免疫應答。但身體是如何做到這一點的，是免疫學長期關注的關鍵難題。

皮膚作為人體最大的外周免疫器官之一，是抵御病原體入侵與環境刺激的第一道屏障。皮膚最外側表皮的角質形成細胞（KC細胞）不僅承擔物理屏障作用，還能感知外界各類威脅（感染或損傷），協調免疫防御，連接固有免疫與適應性免疫。然而，一個核心懸念始終未解：局部病灶究竟通過何種關鍵信號，才能把信息精準傳遞到引流淋巴結，定向增強IgG應答？

通常來說，抗體應答強度由免疫系統設定的“閾值”決定。一方面，遺傳變異可以把閾值調低，使機體更容易出現異常體液免疫放大。此前，研究團隊就在

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另一方面，外界刺激同樣可能通過代謝相關分子模式改變免疫閾值。甲羥戊酸通路是細胞必需的核心代謝途徑，研究團隊前期揭示，靶向該通路的降脂藥物他汀能促進抗體應答。但關鍵空白在于，此通路的代謝中間物是否會在局部感染或刺激中被“動員”，為快速、遠距離傳播的免疫信號，從而實現系統性體液免疫放大？

更重要的是，系統性紅斑狼瘡（SLE）等一系列自身免疫病常伴隨皮膚的金黃色葡萄球菌定植升高，并受到環境脅迫因素（如過度光照等）的持續影響，這提示局部病灶可能不斷向免疫系統輸入異常信號，進而改變免疫應答閾值。

由此，局部皮膚免疫紊亂如何逐步演變為全身性的自身抗體反應，不僅是基礎免疫學的重要問題，也直接關系到SLE等疾病的發生發展及干預策略。

挖掘出關鍵信號軸

基于上述關鍵科學問題，劉萬里教授團隊聯合多方合作者，系統鑒定FPP是KC細胞來源的內源性警報素，并解析其調控全身體液免疫的FPP-TRPV3-IL-6/CCL20-GC信號軸；同時發現香芹酚（Carvacrol）和樟腦酮（Camphor，莰酮）等芳香類TRPV3激動劑可類似地通過TRPV3-Ca2+信號軸增強抗體應答。上述工作揭示局部感染觸發系統性體液免疫的全新分子機制。

具體來說，當皮膚受到病原體感染或紫外線輻照時，未折疊蛋白反應（UPR）會激活甲羥戊酸通路的固醇調節元件結合蛋白（SREBFs）轉錄因子，促使KC細胞在胞內快速累積FPP；累積的FPP會結合KC細胞TRPV3胞內結構域，誘導胞外鈣離子進入胞漿，進而激活Ca2+-CaM-Calcineurin-NFAT和PYK2–RAS–ERK兩條下游信號通路，誘導KC細胞分泌IL-6和CCL20等促進抗體應答的炎癥因子和趨化因子。

其中，IL-6可促進Tfh細胞分化，CCL20則能招募并促進遷移性2型常規樹突狀細胞向引流淋巴結遷移。在二者的協同作用下，顯著增強引流淋巴結中GC反應，這不僅促進了病原體特異性IgG抗體應答，同時也提升了引流淋巴結中記憶性B細胞和漿細胞的生成，為機體建立長效的體液免疫保護。

為驗證該信號軸的生理功能，研究團隊構建多種基因敲除的工程小鼠模型。他們發現，FPP介導的抗體增強效應在TRPV3缺陷小鼠中被減弱：TRPV3敲除小鼠在鏈球菌感染后，血清中病原體特異性IgG抗體滴度顯著降低，引流淋巴結中Tfh細胞和GC B細胞分化受阻，面對高劑量病原體再次攻擊時，皮膚壞死病灶更大、體重損失更嚴重。而野生型小鼠則能通過FPP-TRPV3軸建立有效的免疫保護。

此外，研究還發現FPP的作用具有急性、局部、組織特異性特征，且會被機體的磷酸酶快速降解為無活性的法尼基單磷酸（FMP），這一特性為其作為疫苗佐劑的開發提供了重要的安全基礎。

▲UPR–SREBFs–MVA–FPP–TRPV3–IL-6/CCL20–Tfh/GCB信號軸的示意圖（圖片來源：原始論文[1]）

為自身免疫疾病干預提供新靶點

在探索該機制的臨床意義時，研究團隊將目光聚焦于SLE這一自身免疫性疾病。他們發現，SLE患者的KC細胞中，尤其是TRPV3高表達的KC細胞亞群，其UPR-甲羥戊酸通路被異常激活，FPP-TRPV3-IL-6/CCL20信號軸呈過度活化狀態，且該通路的激活程度與狼瘡疾病活動度呈正相關。

進一步的動物實驗證實，金黃色葡萄球菌定植會通過激活該信號軸加劇小鼠狼瘡樣病理表現，外源性FPP處理也會顯著提升狼瘡模型小鼠的抗dsDNA自身抗體滴度及尿蛋白水平，加重腎臟損傷。相反，KC細胞特異性TRPV3敲除則能有效緩解FPP介導的狼瘡病情惡化，從而證實過度激活的FPP-TRPV3軸是推動SLE發病的重要因素。

不僅如此，聯合研究團隊還驗證了該信號軸在疫苗研發中的潛在價值，發現FPP作為佐劑與流感血凝素蛋白、肺炎球菌疫苗聯合免疫時，能顯著提升疫苗誘導的特異性IgG抗體滴度，使小鼠在流感病毒、肺炎球菌攻擊后，存活率大幅提高，病理癥狀和體重損失顯著減輕，表明FPP具備開發為新型疫苗佐劑的巨大潛力；香芹酚和樟腦酮等外源性激動劑也通過相似機制增強IgG應答。

綜上所述，此項研究發現代謝中間物FPP作為KC細胞來源的內源性警報素的全新功能，解析“病灶局部危險信號調控全身體液免疫”的分子通路。而FPP-TRPV3軸在SLE發生發展中的重要作用，證實該信號軸的過度活化是驅動自身免疫紊亂的重要機制。

FPP的急性局部佐劑效應為新型疫苗佐劑的研發開辟了新方向，尤其在黏膜免疫和抗感染疫苗開發中展現出重要的應用前景。該研究將代謝調控與體液免疫緊密結合，為理解免疫代謝的交叉調控機制提供了全新視角，也為免疫相關疾病的轉化醫學研究奠定了重要的理論基礎。

清華大學生命學院、清華-北大生命科學聯合中心、清華大學免疫學研究所、膜生物學全國重點實驗室、教育部蛋白質科學重點實驗室、北京市重點實驗室的劉萬里教授是論文的首要通訊作者（lead corresponding author）；中國醫學科學院皮膚病醫院陸前進教授、清華大學藥學院張永輝教授為本文的共同通訊作者（co-corresponding author）。清華大學冀正林博士，高吉博士研究生，張少存博士，李嘉杰博士研究生、湘雅二醫院吳海競教授，浙江大學姚婧博士研究生，清華大學馬先強博士，湘雅二醫院忻悅博士研究生，清華大學朱永杰博士以及趙萌博士為本論文共同第一作者。

[1] Ji, Z., Gao, J., Zhang, S. et al. A metabolic alarmin from keratinocytes potentiates systemic humoral immunity. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10167-6

[2] Ji, Z., Gao, J., Xin, Y. et al. Fragrant TRPV3 agonists act as titratable organic adjuvants to amplify antigen-specific IgG response. Immun. Inflamm. 2, 15 (2026).

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