Adv Sci | 鄒帆團(tuán)隊(duì)：“免疫橋接”新策略，重定向抗病毒抗體精準(zhǔn)治療實(shí)體腫瘤

目前腫瘤免疫治療在實(shí)體瘤中療效受限，主要?dú)w因于腫瘤抗原的異質(zhì)性表達(dá)與免疫原性缺陷。腫瘤細(xì)胞可通過免疫編輯下調(diào)或丟失主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子及腫瘤相關(guān)抗原，進(jìn)而逃逸T細(xì)胞介導(dǎo)的識(shí)別與殺傷。靶向PD-1/PD-L1軸的免疫檢查點(diǎn)抑制劑雖能逆轉(zhuǎn)部分T細(xì)胞耗竭、重塑抗腫瘤免疫，并在多種癌癥中取得突破性療效，但單藥響應(yīng)率有限，且因抗原丟失或替代免疫逃逸通路激活而出現(xiàn)的獲得性耐藥，正成為制約其長(zhǎng)期獲益的關(guān)鍵瓶頸。與此同時(shí)，機(jī)體常年駐扎著一支龐大的預(yù)先存在的免疫部隊(duì)——由疫苗接種（帶狀皰疹、麻疹、乙肝）或自然感染留下的高濃度抗病毒抗體和記憶T細(xì)胞。它們雖隨時(shí)待命，但因無(wú)法有效識(shí)別腫瘤抗原，從而難以轉(zhuǎn)化為針對(duì)惡性細(xì)胞的效應(yīng)功能。

近日，深圳理工大學(xué)藥學(xué)院特任副教授鄒帆團(tuán)隊(duì)聯(lián)合廣州醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)療中心、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院及湖北省第三人民醫(yī)院等單位，在Advanced Science期刊發(fā)表了題為：PD-L1-Binding Antigen Presenters: Redirecting Vaccine-Induced Antibodies for Cancer Immunotherapy的最新研究成果，提出了“免疫橋接”治療范式，通過喚醒人體自身的抗病毒體液免疫反應(yīng)，讓其“調(diào)轉(zhuǎn)槍頭”精準(zhǔn)攻擊癌細(xì)胞。

1. “搭橋”

作者團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種名為PBAP（PD-L1-Binding Antigen Presenter）的雙功能融合蛋白。它的結(jié)構(gòu)一頭結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的 PD-L1，另一頭掛載病毒抗原片段——比如帶狀皰疹病毒的 gE蛋白（PBAP-gE）。這個(gè)設(shè)計(jì)意味著只要癌細(xì)胞表面有PD-L1，PBAP就會(huì)給它貼上“病毒標(biāo)簽”。當(dāng)人體因接種LZ901重組帶狀皰疹疫苗（綠竹生物，首款國(guó)產(chǎn)重組帶狀皰疹疫苗）而存在高水平預(yù)存抗gE抗體時(shí)。這些抗體就會(huì)成為關(guān)鍵的“分子橋梁”：一端結(jié)合腫瘤表面的PBAP-gE，另一端通過自身的Fc段，連接到NK細(xì)胞表面的FcγRIIIa（CD16）受體，進(jìn)而強(qiáng)烈激活抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）效應(yīng)，殺傷癌細(xì)胞。

圖1. PBAP-gE聯(lián)合LZ901疫苗誘導(dǎo)抗體協(xié)同NK細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤活性示意圖

2. CAR-T + PBAP = “送貨上門”的智能武器

作者將PBAP基因置于NFAT啟動(dòng)子下，轉(zhuǎn)入CAR-T細(xì)胞，只有當(dāng)CAR-T識(shí)別腫瘤并被激活時(shí)，才會(huì)局部釋放PBAP，這避免了系統(tǒng)給藥帶來(lái)的抗體中和風(fēng)險(xiǎn)，也減少了脫靶毒性。這種“活體藥物”（Living Drug）遞送策略，實(shí)現(xiàn)了時(shí)空特異性的蛋白釋放：既保證了PBAP在腫瘤部位的局部高濃度，又顯著降低了系統(tǒng)毒性，減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷；同時(shí)，CAR-T細(xì)胞能在體內(nèi)長(zhǎng)期存活，其分泌的PBAP協(xié)同NK細(xì)胞，形成“T細(xì)胞打前陣、NK細(xì)胞清殘敵”的雙重殺傷體系。

圖2. CAR-T細(xì)胞遞送系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)媲美瘤內(nèi)注射的PBAP-gE精準(zhǔn)釋放與免疫記憶誘導(dǎo)

3. 使用Her 2陰性的腫瘤驗(yàn)證PBAP平臺(tái)的通用性

研究團(tuán)隊(duì)將病毒抗原替換為HER2蛋白的結(jié)構(gòu)域IV，構(gòu)建了PBAP-HER2融合蛋白。于是，HER2陰性的乳腺癌細(xì)胞（MDA-MB-231）因?yàn)楸砻嬗蠵D-L1而可以被PBAP-HER2結(jié)合，從而給細(xì)胞貼上了“HER2標(biāo)簽”；赫賽汀（Herceptin） 和 Kadcyla（ADC藥物） 就能識(shí)別并殺傷這些原本對(duì)HER2靶向藥不敏感的細(xì)胞。體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)：PBAP-HER2聯(lián)合曲妥珠單抗（Herceptin）協(xié)同NK細(xì)胞治療方案，或者PBAP-HER2 聯(lián)合 Kadcyla 治療方案，能顯著殺傷HER2陰性靶細(xì)胞/荷瘤小鼠腫瘤。這意味著PBAP可以擴(kuò)展具備ADCC效應(yīng)的商品化抗體/ADC藥物的適應(yīng)癥人群，讓“不對(duì)癥”的患者也能用上靶向藥。這一發(fā)現(xiàn)突破了抗體藥物對(duì)抗原表達(dá)的絕對(duì)依賴，為臨床上大量存在的抗原缺失型難治性腫瘤提供了超適應(yīng)癥治療新思路，真正實(shí)現(xiàn)了一平臺(tái)多靶點(diǎn)的通用型設(shè)計(jì)。

圖3. PBAP-HER2聯(lián)合曲妥珠單抗（Herceptin）協(xié)同NK細(xì)胞或聯(lián)合恩美曲妥珠單抗（Kadcyla, ADC）藥物獨(dú)立發(fā)揮抗腫瘤活性示意圖

4. 驗(yàn)證安全性：沒有細(xì)胞因子風(fēng)暴，沒有器官損傷

基于“精準(zhǔn)式”抗體橋接的策略，該治療方案十分安全。研究結(jié)果顯示：接受治療的荷瘤小鼠體重變化微弱且在治療后可恢復(fù)；治療期間小鼠血清中IL-6、IFN-γ、TNF-α 輕度升高后恢復(fù)正常；心、肝、肺、腎病理切片未見明顯損傷；脾臟可見多核巨細(xì)胞增多，提示免疫激活，但無(wú)臨床毒性表現(xiàn)。

綜上所述，該研究闡明了通過PBAP平臺(tái)重定向預(yù)存疫苗免疫力的可行性，建立了連接抗病毒體液免疫與腫瘤細(xì)胞的“分子橋梁”。該研究填補(bǔ)了利用既有疫苗免疫力治療腫瘤的策略空白，為開發(fā)下一代通用型腫瘤免疫治療產(chǎn)品提供了理論基礎(chǔ)與技術(shù)支撐。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202519574

深圳理工大學(xué)藥學(xué)院特任副教授鄒帆為論文的通訊作者，廣州婦女兒童醫(yī)療中心高惠昕、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院盧麗娟、深圳理工大學(xué)藥學(xué)院熊曉曉和李一，以及湖北省第三人民醫(yī)院胡東輝為論文的共同第一作者。該研究在深圳市基礎(chǔ)研究專項(xiàng)自然科學(xué)基金計(jì)劃面上項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金等經(jīng)費(fèi)的資助下完成。相關(guān)技術(shù)已經(jīng)以深圳理工大學(xué)為專利權(quán)人申請(qǐng)了發(fā)明專利。目前鄒帆團(tuán)隊(duì)有博士后、研究助理等崗位，歡迎聯(lián)系。

本文來(lái)源：BioArtMED，如有異議可隨時(shí)聯(lián)系我們。