EGFR突變靶向治療遇上 “攔路虎” 間質(zhì)性肺炎，治療還能繼續(xù)嗎？這個(gè)病例給出答案

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI）已成為EGFR突變陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌（non-smallcell lung cancer, NSCLC）的一線治療藥物，EGFR-TKI的常見(jiàn)不良反應(yīng)（adverse drug reaction, ADR）有皮疹、腹瀉、甲溝炎、口腔粘膜炎、肝損傷、間質(zhì)性肺疾病等，EGFR-TKI相關(guān)性ILD的發(fā)生率在不同研究中有所差異，在0%~5.3%，總體來(lái)說(shuō)發(fā)生率較低，但一旦發(fā)生，嚴(yán)重時(shí)可能危及患者生命，是影響靶向藥物治療的“攔路虎”。目前我國(guó)臨床上對(duì)EGFR-TKI所致的間質(zhì)性肺炎尚無(wú)統(tǒng)一的診治策略和防治措施，因此，如何管理好EGFR-TKI導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎，提高患者接受EGFR-TKI藥物治療的依從性，成為一個(gè)緊迫的問(wèn)題。

本期病例：一例EGFR突變肺癌患者靶向治療后突發(fā)ILD的完整診療經(jīng)過(guò)

本文分享一例EGFR突變晚期肺腺癌患者，在伏美替尼靶向治療取得顯著療效后，突發(fā)間質(zhì)性肺炎的完整診療經(jīng)過(guò)。經(jīng)激素治療后癥狀緩解，經(jīng)充分溝通后換用阿美替尼聯(lián)合激素再挑戰(zhàn)，患者病情持續(xù)穩(wěn)定8個(gè)月，間質(zhì)性肺炎亦明顯吸收。這一病例為EGFR-TKI相關(guān)性ILD后的“再挑戰(zhàn)”策略提供了臨床參考。

病例簡(jiǎn)介

患者基本情況

患者：男，61歲

主訴：確診肺癌6月，靶向治療中

首次入院時(shí)間：2025年5月29日

查體：雙肺底可聞及散在濕性啰音。

既往史、家族史、過(guò)敏史、手術(shù)史：無(wú)特殊。

治療經(jīng)過(guò)

第一階段：伏美替尼靶向治療，療效顯著

2025年5月29日，患者因“體檢發(fā)現(xiàn)肺占位2月”來(lái)院。左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)活檢示：癌轉(zhuǎn)移（2/2），結(jié)合形態(tài)及免疫組化提示肺腺癌來(lái)源可能性大，請(qǐng)結(jié)合臨床及影像等綜合判斷。

免疫組化：TTF-1（+），Napsin-A（+），P40（-），INSM1（-），CK7（+），Ki-67（40%+）。

診斷：左側(cè)肺惡性腫瘤(腺癌cT4N3M1c IVB期)。

基因檢測(cè)：

• I 類：具有明確臨床意義的變異 1 個(gè)EGFR p.E746_A750del（外顯子 19 缺失突變）
  

• II 類：具有潛在臨床意義的變異 1 個(gè)TP53 p.R248Q。

2025年6月，患者開(kāi)始口服伏美替尼 80mg qd靶向治療。

2025-8-11患者復(fù)查CT顯示：

左肺上葉及左肺門(mén)區(qū)軟組織腫塊，考慮肺癌合并阻塞性炎癥及肺不張可能，均較前（2025-05-29）范圍局限,雙鎖骨區(qū)、縱隔、肺門(mén)、左側(cè)橫隔區(qū)、腹腔、腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)，較前縮小，考慮轉(zhuǎn)移瘤。

靶向治療治療后，病灶較前明顯縮小，期間未見(jiàn)皮疹、腹瀉、肝腎損害等不良反應(yīng)。

圖1. 靶向治療前后療效對(duì)比

第二階段：突發(fā)間質(zhì)性肺炎，治療遇阻

治療后，患者因呼吸系統(tǒng)癥狀就診，復(fù)查CT提示：

腹腔、腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)，較前縮小，雙肺見(jiàn)多發(fā)、新發(fā)磨玻璃斑片，考慮間質(zhì)性肺炎可能。

圖2. 間質(zhì)性肺炎出現(xiàn)時(shí)的CT表現(xiàn)

診斷：EGFR-TKI相關(guān)性間質(zhì)性肺炎。

治療：給予甲潑尼龍80mg，靜點(diǎn)，一日一次2天后患者癥狀明顯改善。

為進(jìn)一步明確診斷，給予完善氣管鏡檢查：

氣管鏡提示：左側(cè)支氣管，左上葉可見(jiàn)血管怒張，未見(jiàn)明顯腫物，余左總支、左下葉各支管腔通暢，黏膜光滑。右側(cè)支氣管，右總支、右上葉、右中下葉各支管腔通暢，黏膜光滑。

肺泡灌洗液NGS提示：未見(jiàn)細(xì)菌、真菌、病毒等感染。

第三階段：再挑戰(zhàn)決策，換用阿美替尼

本例患者對(duì)癥治療后，呼吸系統(tǒng)癥狀緩解，與患者家屬充分溝通后，患者家屬拒絕化療，要求繼續(xù)靶向治療，與2025年9月開(kāi)始口服阿美替尼，同時(shí)給予口服潑尼松，后逐步停藥，服藥后1月復(fù)查CT，間質(zhì)性肺炎較前明顯吸收。

圖3. 換用阿美替尼后肺炎吸收情況

隨訪

目前本例患者已連續(xù)服用阿美替尼5月，病情穩(wěn)定，持續(xù)8個(gè)月無(wú)病情進(jìn)展。

臨床思考：間質(zhì)性肺炎后還能再用TKI嗎？

為什么服用EGFR-TKI后會(huì)出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎？

目前病因尚不完全明確，本質(zhì)是藥物對(duì)肺上皮細(xì)胞的直接損傷，部分研究表明，三唑類、PPI 等藥物通過(guò)影響代謝酶，導(dǎo)致 EGFR-TKI血藥濃度異常升高，從而加重肺損傷，形成 “1+1>2” 的致命效應(yīng)。

出現(xiàn)ILD后是否可在挑戰(zhàn)EGFR-TKI？應(yīng)該如何挑戰(zhàn)？

目前國(guó)際上對(duì)于EGFR-TKIs誘發(fā)ILD后再挑戰(zhàn)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益尚無(wú)共識(shí)。參考中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)EGFR-TKI不良反應(yīng)管理專家共識(shí)，EGFR-TKI相關(guān)ILD可以分為4級(jí)，其中2級(jí)-4級(jí)的肺毒性建議停用EGFR-TKIs，并開(kāi)始氧療及激素治療，但對(duì)于EGFR-TKI能否再挑戰(zhàn)及其時(shí)機(jī)尚無(wú)共識(shí)。

研究參考與臨床啟示

一項(xiàng)日本學(xué)者進(jìn)行的關(guān)于奧希替尼引發(fā)患者ILD停藥后進(jìn)行再挑戰(zhàn)治療的回顧性分析顯示，日本靜岡癌癥中心于2016年4月至2020年3月間，收治了212例EGFR陽(yáng)性NSCLC患者，并給予奧希替尼靶向治療，其中28例發(fā)生ILD。其中11名患者選擇再次接受EGFR-TKI治療，在這之中有8名患者奧希替尼再挑戰(zhàn)治療，5名患者在接受再挑戰(zhàn)治療前接受了化療，患者從第一輪奧希替尼治療到再挑戰(zhàn)治療中位間隔時(shí)間為6.3個(gè)月；經(jīng)過(guò)中位時(shí)間14.2個(gè)月的隨訪后，數(shù)據(jù)顯示患者接受奧希替尼再挑戰(zhàn)治療的ORR為75%，DCR為100%?；颊叱霈F(xiàn)的主要不良反應(yīng)為皮疹、白細(xì)胞減少、腹瀉、口腔潰瘍、食欲缺乏、血肌酐升高和甲溝炎等，有1例患者再次接受奧希替尼治療后復(fù)發(fā)ILD。這項(xiàng)回顧性分析，提示了奧希替尼再挑戰(zhàn)治療的有效性與安全性，證明了這一治療方案是具有臨床可行性的。

另一項(xiàng)一項(xiàng)香港的回顧性研究顯示，奧希替尼治療后出現(xiàn)有癥狀I(lǐng)LD，恢復(fù)后進(jìn)行奧希替尼再挑戰(zhàn)，ILD復(fù)發(fā)率達(dá)63%，而換用厄洛替尼的患者ILD復(fù)發(fā)率為11%，提示奧希替尼導(dǎo)致有癥狀的ILD，恢復(fù)后不適合再次使用奧希替尼，而應(yīng)更換其他EGFR-TKI。先前日本的兩項(xiàng)回顧性研究提示奧希替尼導(dǎo)致的輕微ILD恢復(fù)后再次接受奧希替尼治療（再挑戰(zhàn)）可能是安全的，不過(guò)對(duì)于有癥狀的ILD，恢復(fù)后能否進(jìn)行奧希替尼再挑戰(zhàn)仍然不明確。若EGFR-TKI一線治療期間出現(xiàn)有癥狀的ILD，停藥治療恢復(fù)后，需評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)及獲益后決定是否可在挑戰(zhàn)靶向治療。

對(duì)于1級(jí)ILD，特別是疑似TAPOs的患者，可以考慮繼續(xù)使用EGFR-TKI，但需密切監(jiān)測(cè)；對(duì)于2級(jí)ILD，如果評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)獲益后需要再次接受EGFR-TKI治療，可以考慮靶向藥物再挑戰(zhàn)，但需要充分告知患者風(fēng)險(xiǎn)，并在再挑戰(zhàn)期間使用糖皮質(zhì)激素預(yù)防；對(duì)于3-4級(jí)ILD，再啟用奧希替尼風(fēng)險(xiǎn)巨大。如果T790M陰性，可考慮換用第一代或第二代EGFR-TKI；如果T790M陽(yáng)性，可化療或選擇其它第三代EGFR-TKI，可選擇伏美替尼或阿美替尼，這些藥物在臨床研究中ILD發(fā)生率低于奧希替尼（0.4% vs 4%）。

但這些藥物在有癥狀I(lǐng)LD恢復(fù)后使用的ILD復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是多少，現(xiàn)在仍缺少證據(jù)，后續(xù)需要更多的研究證實(shí)，尋找更多靶向藥物導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎生物學(xué)指標(biāo)，協(xié)助指導(dǎo)臨床用藥選擇。

病例提供

薛淑萍 醫(yī)師

新疆醫(yī)科大學(xué)在讀博士

新疆醫(yī)科大學(xué)肺內(nèi)科一病區(qū)主治醫(yī)師

參與省部級(jí)課題3項(xiàng)、新疆醫(yī)科大學(xué)校級(jí)課題1項(xiàng)

病例指導(dǎo)

俞婷婷 教授

博士，主任醫(yī)師、副教授 碩士研究生導(dǎo)師

第三批自治區(qū)“2+5”重點(diǎn)人才計(jì)劃“天池英才”

主持國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目1項(xiàng)

主持國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題面上項(xiàng)目1項(xiàng)

主持新疆維吾爾自治區(qū)科學(xué)技術(shù)廳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題1項(xiàng)

主持新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目2項(xiàng)

主持省部共建中亞高發(fā)病成因與防治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題1項(xiàng)

主持新疆維吾爾自治區(qū)衛(wèi)生健康委青年醫(yī)學(xué)科技人才專項(xiàng)1項(xiàng)

烏魯木齊市科學(xué)技術(shù)局科技計(jì)劃項(xiàng)目1項(xiàng)

編輯：一修

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