隆培生長(zhǎng)激素新獲批：6 年長(zhǎng)期試驗(yàn)硬核支撐，筑牢 GHD 兒童身高管理根基

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2026年1月26日，隆培生長(zhǎng)激素（商品名：維臻高）獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于治療兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥（Growth hormone deficiency，GHD）患者。隆培生長(zhǎng)激素是一種基于創(chuàng)新暫時(shí)連接（Transient Conjugation，TransCon）技術(shù)研發(fā)的長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素（Long acting growth hormone，LAGH），實(shí)現(xiàn)了“長(zhǎng)效作用+天然結(jié)構(gòu)（藥物活性分子與內(nèi)源性生長(zhǎng)激素[Growth hormone，GH]相同）”雙重優(yōu)勢(shì)[1]。此前，隆培生長(zhǎng)激素已于2021年和2022年分別獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）獲批上市，為大量?jī)和疓HD患者帶來(lái)獲益。

循證為基——

隆培生長(zhǎng)激素獲批有據(jù)可依

隆培生長(zhǎng)激素獲批的背后是大量且充分的臨床研究，具體包括1項(xiàng)1期試驗(yàn)、1項(xiàng)2期、以及4項(xiàng)3期試驗(yàn)。1期臨床試驗(yàn)顯示，不同劑量隆培生長(zhǎng)激素單次皮下注射后，生長(zhǎng)激素（Growth hormone，GH）和胰島素樣生長(zhǎng)因子1（Insulin-like growth factor 1，IGF-1）呈劑量依賴性升高，其藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)特征及良好的耐受性為每周一次給藥方案的可行性及后續(xù)在GHD患者中的臨床試驗(yàn)應(yīng)用提供了支持[2]。2期臨床試驗(yàn)顯示，隆培生長(zhǎng)激素在GH和IGF-1水平、安全性和有效性方面與生長(zhǎng)激素日制劑相當(dāng)，支持其開(kāi)展3期臨床試驗(yàn)[3]。

隆培生長(zhǎng)激素在全球開(kāi)展了4項(xiàng)3期試驗(yàn)，覆蓋不同治療階段的兒童GHD患者，研究設(shè)計(jì)層層遞進(jìn)、數(shù)據(jù)扎實(shí)，為臨床決策提供全面循證支持：

• 全球heiGHt研究[4]：針對(duì)青春期前未經(jīng)治療的兒童 GHD 患者，采用隆培生長(zhǎng)激素與生長(zhǎng)激素日制劑隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，52周身高SDS增幅1.10，顯著優(yōu)效于日制劑（0.96），AHV達(dá)11.2 cm/年；

• 中國(guó)briGHt研究[5]：聚焦中國(guó)青春期前未經(jīng)治療的兒童GHD患者，52周身高SDS增幅同樣優(yōu)效于日制劑，AHV達(dá)10.66 cm/年；

• fliGHt研究[6]：是在既往接受過(guò)生長(zhǎng)激素日制劑治療的兒童GHD患者中進(jìn)行的轉(zhuǎn)換治療研究，換用隆培生長(zhǎng)激素后，患兒身高SDS與AHV持續(xù)穩(wěn)定上升，轉(zhuǎn)換治療有效性明確；

• enliGHten研究[7]：是長(zhǎng)期開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)，受試者使用隆培生長(zhǎng)激素最長(zhǎng)達(dá)6年，為兒童GHD患者的長(zhǎng)期管理提供了重要的參考依據(jù)。

久經(jīng)考驗(yàn)——最長(zhǎng)達(dá)6年！

隆培生長(zhǎng)激素長(zhǎng)期用藥安全可靠[7]

enliGHten研究是一項(xiàng)在15個(gè)國(guó)家，63個(gè)中心開(kāi)展的3期、開(kāi)放標(biāo)簽、延長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)，納入已參與heiGHt或fliGHt研究的298例兒童GHD患者繼續(xù)治療，旨在評(píng)估隆培生長(zhǎng)激素長(zhǎng)期治療的安全性和療效（圖1）。患者進(jìn)入enliGHten研究后，在之前的試驗(yàn)中調(diào)整了隆培生長(zhǎng)激素劑量的患者，繼續(xù)沿用最近一次的劑量；之前未使用隆培生長(zhǎng)激素的患者，接受 0.24 mg hGH/kg/周的隆培生長(zhǎng)激素起始劑量治療，該劑量與母試驗(yàn)heiGHt或?iGHt的起始劑量相同。隆培生長(zhǎng)激素總治療持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)6.0年，中位數(shù)為4.3年。

圖1 enliGHten研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)

■療效結(jié)果——隆培生長(zhǎng)激素長(zhǎng)期治療，治療完成者平均身高SDS超過(guò)父母平均身高SDS

enliGHten研究期間，受試者兒童的平均身高SDS隨時(shí)間持續(xù)增加，逐漸接近0 SDS（圖2）。至enliGHten研究的第4年（第208周），此時(shí)仍在研究中的受試者（n=148）的身高SDS平均值（SD）為-0.39（0.90）（圖2）。

圖2 enliGHten研究全分析集的身高SDS

enliGHten研究期間，有81例受試者經(jīng)研究者評(píng)估認(rèn)為不再需要生長(zhǎng)激素治療GHD，因而完成隆培生長(zhǎng)激素治療（即治療完成者）。末次訪視時(shí)，治療完成者身高SDS的平均值（SD）為-0.36（0.74）[男性-0.39（0.81），女性-0.35（0.73）]，超過(guò)其父母平均身高SDS（SD）[-0.44（0.76），圖3]。59.3%的治療完成者達(dá)到或超過(guò)其父母平均身高SDS。結(jié)果表明，隆培生長(zhǎng)激素長(zhǎng)期治療，兒童GHD患者的身高SDS持續(xù)改善。

圖3 enliGHten研究治療完成者*的身高SDS

*治療完成者指經(jīng)研究者評(píng)估認(rèn)為不再需要生長(zhǎng)激素治療GHD的受試者

■安全性結(jié)果——隆培生長(zhǎng)激素長(zhǎng)期治療的安全性良好

隆培生長(zhǎng)激素使用最長(zhǎng)達(dá)6年期間，其不良事件譜與關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)一致，未出現(xiàn)新的不良事件類型。75.8% 的受試者出現(xiàn)不良事件，大多數(shù)為輕度（40.9%）或中度（31.2%）。3.7%的受試者出現(xiàn)重度不良事件，但均與研究藥物無(wú)關(guān)。21例（7%）受試者出現(xiàn)35次嚴(yán)重不良事件，但均與研究藥物無(wú)關(guān)。沒(méi)有發(fā)生導(dǎo)致研究藥物停藥的不良事件。enliGHten研究證明隆培生長(zhǎng)激素具有良好的長(zhǎng)期安全性。

表1：隆培生長(zhǎng)激素治療中出現(xiàn)的不良事件

隆培生長(zhǎng)激素的注射部位反應(yīng)發(fā)生率較低，僅少數(shù)受試者報(bào)告了注射部位相關(guān)治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良事件。受試者從小瓶/注射器換用自動(dòng)注射筆后注射部位反應(yīng)發(fā)生率從7.1%進(jìn)一步降低至1.3%。

隆培生長(zhǎng)激素長(zhǎng)期治療的抗體發(fā)生率低且為一過(guò)性。25例受試者（8.4%）在隆培生長(zhǎng)激素給藥后檢測(cè)到抗藥物抗體，所有檢測(cè)到的抗藥物抗體水平均較低，均為非中和性抗體，檢測(cè)到的抗體不影響安全性或療效。開(kāi)始隆培生長(zhǎng)激素治療后，抗藥物抗體發(fā)生率隨時(shí)間推移而下降，在治療第156周時(shí)下降到0陽(yáng)性樣品（0/236），在第247周僅1個(gè)可檢測(cè)的陽(yáng)性樣品（1/93），之后到第312周均未檢測(cè)到抗藥物抗體陽(yáng)性。enliGHten研究期間，代謝參數(shù)（脂質(zhì)、糖化血紅蛋白、皮質(zhì)醇和甲狀腺素）保持穩(wěn)定，并隨時(shí)間推移保持在正常范圍內(nèi)。

方興未艾——

更多真實(shí)世界研究正在蓬勃開(kāi)展

除上述多項(xiàng)臨床研究外，國(guó)際上正在開(kāi)展兩項(xiàng)大規(guī)模真實(shí)世界研究——SkyPASS上市后安全性研究[8]和SkybriGHt美國(guó)真實(shí)世界研究[9]。SkyPASS是一項(xiàng)前瞻性、非干預(yù)性上市后研究，預(yù)計(jì)招募500例受試者，隨訪5年，旨在評(píng)估隆培生長(zhǎng)激素的長(zhǎng)期安全性[8]。SkybriGHt是一項(xiàng)美國(guó)多中心非干預(yù)性研究，預(yù)計(jì)招募900例受試者，隨訪5年，評(píng)估隆培生長(zhǎng)激素的長(zhǎng)期有效性和安全性[9]。未來(lái)，上述研究的結(jié)果將進(jìn)一步驗(yàn)證隆培生長(zhǎng)激素在真實(shí)臨床環(huán)境中的表現(xiàn)，為臨床應(yīng)用提供更充分的參考依據(jù)。未來(lái)，中國(guó)也將啟動(dòng)上市后研究，持續(xù)積累中國(guó)人群的數(shù)據(jù)，以更好地反映本地患者的療效與安全性特征，為全球證據(jù)體系提供重要的補(bǔ)充。

專家點(diǎn)評(píng)：

陳曉波 醫(yī)學(xué)博士

首都醫(yī)科大學(xué)附屬首都兒童醫(yī)學(xué)中心首席專家

目前，關(guān)于生長(zhǎng)激素治療的臨床研究多數(shù)為1-2年短期研究，此類數(shù)據(jù)雖然能夠初步驗(yàn)證生長(zhǎng)激素治療的有效性和安全性，明確其對(duì)生長(zhǎng)速率的提升作用，但對(duì)于評(píng)估長(zhǎng)期治療結(jié)局（例如，終身高是否能達(dá)成遺傳靶身高）的參考價(jià)值有限。在長(zhǎng)期療效方面，圍繞生長(zhǎng)激素日制劑開(kāi)展的4項(xiàng)經(jīng)典大型真實(shí)世界研究（KIGS研究、NCGS研究、GeNeSIS研究、ANSWER研究）顯示，生長(zhǎng)激素日制劑長(zhǎng)期治療后，患者的近成年身高仍然普遍低于正常均值（KIGS：-0.8 SDS；NCGS：-1.4 SDS；GeNeSIS：-0.8 SDS；ANSWER：-0.6 SDS）。但這并非一定意味著生長(zhǎng)激素日制劑的療效未達(dá)預(yù)期，也包含長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的治療中漏針或者提前停止治療帶來(lái)的影響。

enliGHten研究是一項(xiàng)長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素領(lǐng)域重要的大樣本長(zhǎng)期隨訪研究，充分證實(shí)了隆培生長(zhǎng)激素長(zhǎng)期治療的GHD患兒，在治療完成時(shí)，即經(jīng)研究者評(píng)估認(rèn)為不再需要生長(zhǎng)激素治療GHD時(shí)，其平均身高SDS超過(guò)父母平均身高SDS，并基本接近正常均值（治療完成者身高SDS：-0.36 vs 父母平均身高SDS：-0.44）。此項(xiàng)突破性結(jié)果對(duì)于臨床實(shí)踐與患者管理具有里程碑式的意義。該研究不僅驗(yàn)證了隆培生長(zhǎng)激素在長(zhǎng)期身高改善中的優(yōu)勢(shì)，更通過(guò)長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)證實(shí)了其良好的安全性，證實(shí)了其在兒童GHD長(zhǎng)期治療中的臨床價(jià)值。

但總體而言，長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素相較傳統(tǒng)的日制劑，上市時(shí)間相對(duì)較短，數(shù)據(jù)積累也相對(duì)有限，展望未來(lái)，我們?nèi)孕枰^續(xù)開(kāi)展基于中國(guó)人群的長(zhǎng)效生長(zhǎng)激長(zhǎng)期隨訪研究，積累高質(zhì)量的本土循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，助力更多中國(guó) GHD 患兒充分發(fā)揮生長(zhǎng)潛能，實(shí)現(xiàn)幸福生活。

專家介紹

陳曉波 教授

• 臨床醫(yī)學(xué)博士，研究生導(dǎo)師，二級(jí)主任醫(yī)師

• 首都醫(yī)科大學(xué)附屬首都兒童醫(yī)學(xué)中心首席專家

• 18屆中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)委員

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組副組長(zhǎng)

• 中國(guó)婦幼健康學(xué)會(huì)肥胖控制學(xué)組常委

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)青春期健康與醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)常委

• 中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)罕見(jiàn)病專業(yè)委員會(huì)常

• 從事兒科臨床工作30余年，具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)

• 專業(yè)特長(zhǎng)為小兒內(nèi)分泌遺傳代謝相關(guān)疾病

參考文獻(xiàn)：

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