免疫療法的「下一場(chǎng)革命」

2025年，是In vivo CAR-T發(fā)展如火如荼的一年，阿斯利康、艾伯維、BMS等MNC企業(yè)紛紛在這一領(lǐng)域展開(kāi)兼并收購(gòu)。此外，多家In vivo CAR-T企業(yè)披露產(chǎn)品早期數(shù)據(jù)，相關(guān)產(chǎn)品在多發(fā)性骨髓瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等適應(yīng)癥展現(xiàn)出優(yōu)異的治療潛力。疊加In vivo CAR-T相較傳統(tǒng)CAR-T產(chǎn)品具有成本低、便捷性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，In vivo CAR-T未來(lái)有望顛覆現(xiàn)有藥物市場(chǎng)，引發(fā)免疫療法的下一場(chǎng)革命。

01

In vivo CAR-T的優(yōu)勢(shì)

近年來(lái)，CAR-T產(chǎn)品全球市場(chǎng)規(guī)模逐步提升，2024年CAR-T療法全球銷(xiāo)售額達(dá)45.3億美元，較2023年37.1億美元同比增長(zhǎng)22%。但是，與ADC、雙抗全球市場(chǎng)規(guī)模雙雙破百億美元相比，CAR-T療法稍顯落寞。究其原因，一方面，在于CAR-T療法價(jià)格較高，難以惠及大部分患者；另一方面，現(xiàn)有CAR-T產(chǎn)品均是異體制備，等待時(shí)間較長(zhǎng)，這些因素均限制了現(xiàn)有CAR-T療法的快速發(fā)展。

與傳統(tǒng)CAR-T在體外制備再回輸不同，In vivo CAR-T的核心在于通過(guò)搭載基因編輯工具的遞送載體，直接在患者體內(nèi)遞送CAR基因或mRNA，使患者的T細(xì)胞在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為CAR-T細(xì)胞，由于節(jié)省了體外擴(kuò)增與回輸環(huán)節(jié)，因此在生產(chǎn)周期上具有巨大的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，簡(jiǎn)化的治療流程和制備周期有望大幅降低治療成本，這些優(yōu)勢(shì)使得In vivo CAR-T有望替代傳統(tǒng)自體CAR-T，成為腫瘤、自身免疫性疾病的治療新選擇。

圖1 In vivo CAR-T相較傳統(tǒng)CAR-T的優(yōu)勢(shì)

圖片來(lái)源：云頂新耀

目前，In vivo CAR-T主要包括LNP（脂質(zhì)納米顆粒）和慢病毒兩種技術(shù)路徑。LNP正是新冠肺炎mRNA疫苗的核心遞送系統(tǒng)，該技術(shù)路徑的優(yōu)勢(shì)在于不會(huì)存在外源基因插入突變的風(fēng)險(xiǎn)，因此安全性較強(qiáng)。慢病毒路線在多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤中已展現(xiàn)出早期療效，對(duì)靶細(xì)胞的殺傷能力或強(qiáng)于LNP，但由于存在插入突變風(fēng)險(xiǎn)，因此需權(quán)衡長(zhǎng)期安全性。總的來(lái)說(shuō)，LNP路徑憑借安全性強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)，更適合自身免疫病等需要長(zhǎng)期管理的疾病，而慢病毒路徑因持久表達(dá)，更適合腫瘤等需要深度清除的場(chǎng)景。

圖2 In vivo CAR-T與體外CAR-T制備的差異

圖片來(lái)源：參考來(lái)源

02

In vivo CAR-T收購(gòu)浪潮涌動(dòng)

鑒于In vivo CAR-T在生產(chǎn)周期和生產(chǎn)成本上的巨大優(yōu)勢(shì)，In vivo CAR-T吸引了一批Biotech布局，Biotech憑借靈活的研發(fā)策略在藥物研發(fā)上不斷刷新“first-in-class”（FIC）藥物開(kāi)發(fā)實(shí)踐。

放眼全球，布局In vivo CAR-T的企業(yè)包括Umoja Biopharma、EsoBiotech、Interius BioTherapeutics等；聚焦國(guó)內(nèi)，云頂新耀、虹信生物、濟(jì)因生物等企業(yè)率先在In vivo CAR-T展開(kāi)研究?？傮w而言，目前In vivo CAR-T相關(guān)產(chǎn)品的臨床研究尚在早期，均處于臨床前和臨床Ⅰ期階段。

In vivo CAR-T企業(yè)布局

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

MNC則傾向于通過(guò)兼并收購(gòu)的方式切入In vivo CAR-T賽道。自2025年以來(lái)，阿斯利康、艾伯維、吉利德和百時(shí)美施貴寶等MNC紛紛斥資，入局In vivo CAR-T潛力賽道。

2025年3月，阿斯利康以10億美元收購(gòu)EsoBiotech，后者是一家專(zhuān)注于體內(nèi)細(xì)胞療法的生物技術(shù)公司，成立于2020年，總部位于比利時(shí)。7月，艾伯維以21億美元收購(gòu)體內(nèi)CAR-T公司Capstan Therapeutics，Capstan Therapeutics是一家專(zhuān)注于體內(nèi)CAR-T療法開(kāi)發(fā)的美國(guó)生物技術(shù)公司。10月，百時(shí)美施貴寶以15億美元收購(gòu)Orbital。收購(gòu)的核心資產(chǎn)是體內(nèi)CAR T細(xì)胞療法OTX-201。

外企的入局點(diǎn)燃了市場(chǎng)對(duì)于In vivo CAR-T的關(guān)注，為這一新興領(lǐng)域注入一針強(qiáng)心劑。

03

已展現(xiàn)出療效和安全性特征

在In vivo CAR-T領(lǐng)域，MNC的入局絕非偶然，而是對(duì)臨床數(shù)據(jù)的綜合判斷最終做出的審慎決策。目前，多家In vivo CAR-T企業(yè)紛紛披露了產(chǎn)品的早期數(shù)據(jù)，從早期數(shù)據(jù)來(lái)看，In vivo CAR-T初步數(shù)據(jù)優(yōu)異，在血液瘤和自身免疫病上均展現(xiàn)出了一定的療效。

2025年7月2日，《柳葉刀》期刊發(fā)表題為「In-vivo B-cell maturation antigen CAR T-cell therapy for relapsed or refractory multiple myeloma」的研究，首次報(bào)告了EsoBiotec的in vivo CAR-T療法ESO-T01在4例復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者中的完整臨床數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示，ORR達(dá)100%，患者1在2個(gè)月時(shí)達(dá)到嚴(yán)格完全緩解（sCR），髓內(nèi)及髓外病灶完全消退；患者2在28天時(shí)達(dá)到sCR，病灶完全消退；患者3、4獲得部分緩解（PR），28天時(shí)腫瘤負(fù)荷縮小，骨髓微小殘留病灶（MRD）陰性。作為全球首個(gè)報(bào)告in vivo CAR-T治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究，ESO-T01展現(xiàn)了短期療效和良好的安全性特征。

2025年9月，虹信生物在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上首次公布了基于mRNA-LNP的In vivo CAR T候選藥物HN2301在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)病人的臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)，觀察到了良好的安全性以及初步的臨床療效。

在這項(xiàng)研究中，共有5名多線治療無(wú)效的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者入組，接受2mg或4mg的HN2301治療。輸注后6小時(shí)，外周血中即可檢測(cè)到CD8?CD19 CAR-T細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞及其mRNA水平均在每次輸注后約6小時(shí)達(dá)到峰值，并在2–3天內(nèi)恢復(fù)至基線水平。伴隨體內(nèi)CAR-T達(dá)峰，外周血B細(xì)胞數(shù)量出現(xiàn)顯著下降：接受2 mg劑量的患者（1、2號(hào)）出現(xiàn)明顯減少，而接受4 mg劑量的患者（3、4、5號(hào)）則實(shí)現(xiàn)了完全清除（<1個(gè)B細(xì)胞/μL），這一效應(yīng)可持續(xù)約7–10天。

在安全性方面，未觀察到3級(jí)或4級(jí)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），也未出現(xiàn)任何免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。

04

結(jié) 語(yǔ)

In vivo CAR-T的產(chǎn)業(yè)浪潮正在逼近，MNC的入局有望引起產(chǎn)業(yè)的快速變革。從制備流程上，In vivo CAR-T節(jié)省了體外擴(kuò)增與回輸環(huán)節(jié)；從治療成本的角度來(lái)看，簡(jiǎn)化的制備周期有望破除目前CAR-T療法動(dòng)輒百萬(wàn)元的高價(jià)。目前，In vivo CAR-T療法已展現(xiàn)出初步的療效和安全性優(yōu)勢(shì)，但用藥人數(shù)較少，且觀察周期較短，期待未來(lái)大樣本的研究數(shù)據(jù)。

注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥智網(wǎng)立場(chǎng)，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

數(shù)據(jù)來(lái)源：
1.藥智數(shù)據(jù)
2.云頂新耀
3.In vivo CAR-T cell therapy:New breakthroughs for cell-based tumor immunotherapy，HUMAN VACCINES&IMMUNOTHERAPEUTICS 2025,VOL.21,NO.1,2558403 https://doi.org/10.1080/21645515.2025.2558403

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