超越淀粉樣斑塊：科學(xué)家揭示阿爾茨海默病中更廣泛的化學(xué)紊亂

萊斯大學(xué)的科學(xué)家利用高光譜拉曼成像和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，首次在動(dòng)物模型中創(chuàng)建了完整的、無(wú)標(biāo)記的阿爾茨海默病大腦分子圖譜。該團(tuán)隊(duì)不依賴染料或分子標(biāo)簽，而是捕捉了大腦在其自然狀態(tài)下的化學(xué)信息，揭示了與阿爾茨海默病相關(guān)的變化分布不均，且其影響范圍超出了淀粉樣蛋白斑塊本身。

研究第一作者王子陽(yáng)（Ziyang Wang）。圖片來(lái)源：Jorge Vidal/萊斯大學(xué)

一種新的基于光的成像技術(shù)，繪制出了前所未有的阿爾茨海默病大腦化學(xué)圖譜。

萊斯大學(xué)的研究人員完成了他們所稱的首個(gè)、完整的、無(wú)標(biāo)記的阿爾茨海默病動(dòng)物模型大腦分子圖譜。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，他們創(chuàng)建了一個(gè)覆蓋全腦的“化學(xué)地圖”，可以幫助科學(xué)家研究該疾病似乎在何處扎根，以及它如何隨時(shí)間擴(kuò)散。阿爾茨海默病也是一個(gè)重大的公共健康威脅，其致死人數(shù)超過(guò)了乳腺癌和前列腺癌的總和。

該團(tuán)隊(duì)沒(méi)有僅僅關(guān)注經(jīng)典的病理標(biāo)志物，而是使用基于光的成像技術(shù)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)，研究大腦的基礎(chǔ)化學(xué)構(gòu)成。他們的研究發(fā)表在《ACS應(yīng)用材料與界面》期刊上，表明與阿爾茨海默病相關(guān)的化學(xué)變化在大腦中呈斑片狀分布，而非均勻一致。研究還表明，這些變化延伸到了淀粉樣蛋白斑塊之外，而淀粉樣蛋白斑塊是該病最著名的特征。

為了解讀這些化學(xué)差異，研究人員使用了高光譜拉曼成像，這是拉曼光譜的一種特殊形式。該方法利用激光捕捉分子“指紋”，使科學(xué)家能夠根據(jù)化合物散射光的方式來(lái)區(qū)分它們。

“傳統(tǒng)的拉曼光譜對(duì)每個(gè)分子位點(diǎn)進(jìn)行一次化學(xué)信息測(cè)量，”萊斯大學(xué)電氣與計(jì)算機(jī)工程博士生、該研究第一作者之一王子陽(yáng)（Ziyang Wang）說(shuō)：“高光譜拉曼成像則在整個(gè)組織切片上重復(fù)這一測(cè)量數(shù)千次，以構(gòu)建完整的圖譜。其結(jié)果是一張?jiān)敿?xì)的圖像，展示了化學(xué)組成在大腦不同區(qū)域間的變化。”

利用這種方法，研究人員一次掃描一個(gè)組織切片，掃描了整個(gè)大腦。他們匯集了數(shù)千個(gè)重疊的光譜，生成了健康和受阿爾茨海默病影響大腦的詳細(xì)分子圖譜。這些數(shù)據(jù)是在無(wú)標(biāo)記的情況下收集的，這意味著樣本在成像前沒(méi)有經(jīng)過(guò)染料、熒光蛋白或分子標(biāo)簽的處理。

“這意味著我們觀察的是大腦的本來(lái)面目，捕捉其化學(xué)構(gòu)成完整、未改變的肖像，”王子陽(yáng)說(shuō)：“我認(rèn)為這使得該方法更加客觀，更適合發(fā)現(xiàn)可能被遺漏的新的疾病相關(guān)變化。”

機(jī)器學(xué)習(xí)揭示隱藏模式

由于高光譜成像產(chǎn)生海量信息，該團(tuán)隊(duì)依靠機(jī)器學(xué)習(xí)來(lái)分析數(shù)據(jù)。他們從無(wú)監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)開(kāi)始，這種學(xué)習(xí)無(wú)需事先指導(dǎo)要尋找什么，就能檢測(cè)出模式。這些算法根據(jù)分子信號(hào)的相似性對(duì)組織樣本進(jìn)行分組。

研究人員隨后應(yīng)用了監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)，用已被識(shí)別為阿爾茨海默病或非阿爾茨海默病的樣本訓(xùn)練模型。這使得他們能夠衡量不同大腦區(qū)域顯示出與該疾病相關(guān)的化學(xué)特征的強(qiáng)度。

“我們發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病引起的變化并非均勻地分布在整個(gè)大腦中，”王子陽(yáng)說(shuō)：“一些區(qū)域顯示出強(qiáng)烈的化學(xué)變化，而其他區(qū)域受影響較小。這種不均勻的模式有助于解釋為什么癥狀會(huì)逐漸出現(xiàn)，以及為什么只關(guān)注單一問(wèn)題的治療方法收效有限。”

分析還揭示了健康和患病大腦之間更廣泛的代謝差異。膽固醇和糖原的水平在不同的大腦區(qū)域各不相同，在記憶相關(guān)的區(qū)域，尤其是海馬體和皮層，發(fā)現(xiàn)了最顯著的差異。

“膽固醇對(duì)于維持腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)很重要，而糖原則充當(dāng)局部能量?jī)?chǔ)備，”電氣與計(jì)算機(jī)工程、材料科學(xué)與納米工程副教授、該研究通訊作者黃盛熙（Shengxi Huang）說(shuō)：“總之，這些發(fā)現(xiàn)支持了這樣一種觀點(diǎn)，即阿爾茨海默病涉及大腦結(jié)構(gòu)和能量平衡的更廣泛紊亂，而不僅僅是蛋白質(zhì)的積聚和錯(cuò)誤折疊，”黃盛熙補(bǔ)充道，她也是肯尼迪研究所、萊斯先進(jìn)材料研究所和斯莫利-庫(kù)爾研究所的成員。

從概念到全腦圖譜

這個(gè)項(xiàng)目的想法源于關(guān)于如何以不同方式研究阿爾茨海默病大腦的長(zhǎng)時(shí)間討論。

“起初，我們只測(cè)量了大腦組織的小區(qū)域，”王子陽(yáng)說(shuō)：“然后我想，如果我們能繪制出整個(gè)大腦的地圖，獲得一個(gè)更廣闊的視角呢？經(jīng)過(guò)好幾輪的測(cè)試和反復(fù)試驗(yàn)，測(cè)量和分析才得以很好地協(xié)同工作。”

王子陽(yáng)記得第一次看到阿爾茨海默病大腦完整化學(xué)圖譜時(shí)的興奮之情。

“在常規(guī)成像下不可見(jiàn)的模式浮現(xiàn)了出來(lái)，”王子陽(yáng)說(shuō)：“看到這些結(jié)果深感滿足。感覺(jué)就像揭示了一個(gè)一直存在、等待被正確分析方法發(fā)現(xiàn)的隱藏信息層。”

通過(guò)提供首個(gè)在無(wú)染料或其他分子標(biāo)記物情況下創(chuàng)建的阿爾茨海默病大腦詳細(xì)化學(xué)圖譜，這項(xiàng)研究為從整體上理解該疾病開(kāi)辟了一個(gè)新視角。研究人員表示，他們希望在此知識(shí)基礎(chǔ)上，能夠?qū)崿F(xiàn)更早期的檢測(cè)和更好的策略來(lái)減緩疾病進(jìn)展。

資助聲明：該研究得到以下機(jī)構(gòu)支持：美國(guó)國(guó)家科學(xué)基金會(huì)（資助號(hào)：2246564, 1934977）、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（資助號(hào)：1R01AG077016）以及韋爾奇基金會(huì)（資助號(hào)：C2144）。

參考文獻(xiàn)：《機(jī)器學(xué)習(xí)增強(qiáng)的高光譜拉曼成像用于阿爾茨海默病大腦無(wú)標(biāo)記分子圖譜》，2025年12月31日發(fā)表于《ACS應(yīng)用材料與界面》。DOI: 10.1021/acsami.5c22623

文章來(lái)源：萊斯大學(xué)

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