JCI丨GPHB5是連接睪酮與脂肪調控的關鍵中介內分泌激素

衰老通常會導致體內睪酮或雌激素水平下降，進而引發男性和女性體內脂肪的過度積累，尤其體現在病理性的中心肥胖。大量研究表明，女性脂肪堆積現象可直接歸因于雌激素對脂肪細胞的直接調控作用。但是，所有細胞學和動物模型證據表明，睪酮并不能直接調控脂肪細胞脂質代謝，因此提示，睪酮調控脂肪代謝間存在一個未知中介內分泌因子或激素，這也是困擾了雄激素與代謝領域的一個科學問題。

近日，趙子建教授團隊在在J Clin Invest雜志發表了題為Reduced glycoprotein hormoneβ-5 links male aging and testosterone decline to increased adiposity的文章。

該研究發現糖蛋白激素β5（GPHB5）正是連接睪酮與脂肪調控的關鍵中介內分泌激素。GPHB5通過其經典受體促甲狀腺激素受體（TSHR）促進脂肪細胞脂解。在臨床樣本中顯示，男性血液中GPHB5水平與年齡呈負相關，與循環睪酮濃度呈正相關。睪酮能在培養的人體細胞中直接激活GPHB5表達，而雄激素受體（AR）的藥理阻斷可消除該效應。雄激素受體（AR）基因敲除不僅導致肥胖發生，還引起GPHB5表達下調。特異性敲除雄性（非雌性）個體的GPHB5基因后，能量攝取水平不受影響，但白色脂肪棕色化大幅減弱、能量消耗降低、脂質降解作用減弱、脂質合成與轉運增強，最終引發嚴重肥胖、胰島素抵抗及肝臟脂肪變性。反之，重組GPHB5蛋白能在AR敲除、GPHB5敲除，以及ob/ob肥胖小鼠模型中，產生強烈的減肥作用，主要是通過刺激能量消耗以及白色脂肪棕色化來減少脂肪堆積，甚至在雌性卵巢功能缺失（OVX）模型上也能發生類似的功效。綜上所述，本研究有力證明GPHB5是連接睪酮（及衰老過程）與男性脂肪組織分解代謝效應的關鍵中介激素，也為開發類GPHB5功能的減肥藥物提供了理論基礎。

隨著我國進入老齡化社會，衰老相關代謝綜合征（如肥胖、糖尿病等）的發病率不斷上升，給個人健康和社會醫療帶來沉重負擔。趙子建教授團隊的研究為預防和治療衰老相關肥胖及代謝綜合征提供了新的干預靶點，有望為老年健康事業發展做出重要貢獻。

原文鏈接：https://doi.org/10.1172/jci192355

制版人：十一

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