Science重磅！這個腎病藥竟能治療女性不孕

我國學者證實，這款腎病藥物，讓卵巢早衰不孕患者重獲生育希望。

撰文 | 橘子

前言：

早發性卵巢功能不全（Premature Ovarian Insufficiency，POI）是指女性在40歲前卵巢功能衰退，表現為月經稀發或閉經、性激素水平下降、促卵泡激素升高及不孕。該病影響約1%～3%的年輕女性，目前臨床上缺乏有效恢復生育能力的治療方法[1,2]。

2月5日，香港大學劉奎、王天任等人在國際頂尖學術期刊Science上發表的“Antifibrotic drug finerenone restores fertility in premature ovarian insufficiency”研究[3]，通過篩選美國FDA已批準的藥物庫，發現原本用于治療2型糖尿病相關的慢性腎病和心力衰竭的藥物——非奈利酮（Finerenone），有望恢復卵巢早衰患者的生育能力。

圖1 研究題圖

老藥篩選：從1297種藥物中鎖定非奈利酮

為尋找能夠激活POI患者卵巢內靜息小卵泡的藥物，研究團隊基于前期對卵泡發育機制的深刻理解，設計了一套系統性的藥物“再開發”篩選策略：已知顆粒細胞中的mTORC1信號通路激活后，會上調Kit配體（KITL）的表達，后者通過與卵母細胞上的Kit受體結合，激活PI3K通路，從而啟動原始卵泡的活化。

基于此，研究人員建立了一個以Kitl mRNA表達水平作為初篩指標的藥物篩選平臺，從美國FDA已批準藥物庫中篩選了1297種化合物，最終基于非奈利酮的三大優勢確定其為優先候選藥物：口服藥物，用藥方式便捷；作為已上市藥物，其安全性數據充分；其藥理作用靶點——鹽皮質激素受體（MR）明確。

研究團隊在鎖定非奈利酮后，首先在10—12月齡的衰老小鼠模型中驗證其療效。通過口服給藥（每周兩次，持續3周），他們觀察到非奈利酮能直接作用于卵巢：小鼠卵巢重量增加，次級卵泡和黃體數量顯著增多，表明卵泡發育被重新激活。更重要的是，長期生育力評估顯示，用藥組雌鼠在18周內的累計產仔數顯著高于對照組，證明了其提升整體生育能力的長期益處（圖2）。為排除全身性因素的干擾，研究者還進行了單側卵巢局部注射實驗，僅接受注射的卵巢卵泡發育顯著增強，這確鑿證明了非奈利酮的作用是直接針對卵巢局部的，而非通過全身系統間接生效。

圖2非奈利酮刺激老年小鼠卵泡發育

這些現象背后的機制是什么？

為了回答這個問題，研究人員對用藥后的衰老小鼠卵巢進行了單細胞RNA測序（scRNA-seq）和細胞間通訊分析。他們發現，卵巢中的間質細胞是纖維化信號的主要來源，而非奈利酮能顯著抑制從間質細胞向顆粒細胞發出的膠原蛋白信號，尤其是膠原蛋白I（Col1a1）介導的信號通路減弱最為明顯。

為了確立“纖維化抑制卵泡發育”的因果關系，研究團隊進行了一項關鍵驗證：他們使用脂質納米顆粒包裹的Col1a1 siRNA，直接敲低小鼠卵巢中的膠原蛋白表達。結果發現，僅僅降低膠原蛋白沉積，就足以有效促進原始卵泡活化為初級和次級卵泡。這直接證明了卵巢間質的纖維化沉積是壓制卵泡發育的關鍵物理約束，而非奈利酮正是通過打破這種纖維化枷鎖，為卵泡創造一個更適宜的微環境，從而使其得以復蘇和生長。

從實驗室到臨床：POI患者用藥后獲成熟卵子與胚胎

研究進一步開展了一項前瞻性探索性臨床研究，共納入14名POI患者，所有患者基線時血清抗穆勒氏管激素（AMH）極低（<0.10ng/mL），超聲下基本無竇卵泡。其平均年齡為32歲，確診卵巢早衰時間為1-11年不等，常規生育治療對她們均已無效，之后接受了口服非奈利酮（每周兩次，每次20mg）治療，在經過3—7個月治療后，結果令人振奮：

• 治療響應率100%：所有14名患者在經過3—7個月的治療后，超聲下均重新觀察到了卵泡發育的跡象。

• 卵泡數量顯著增加：累計共觀察到80個竇卵泡樣結構，平均每位患者觀察到約5.7個，證明了藥物對喚醒和促進卵泡生長的有效作用。

• 成功響應卵巢刺激：其中13名患者接受了后續的溫和卵巢刺激，有8名患者體內的卵泡成功發育至排卵前大小（共20個），這為取卵手術創造了條件。

• 獲得可移植胚胎：在參與研究的5名已婚患者中，通過體外受精（IVF/ICSI）技術，最終成功獲得了3個有活力的、可移植的早期胚胎。這標志著治療從“促生長”階段，邁向了實現“生育可能”的關鍵一步。

在動物及臨床研究中，非奈利酮均表現出良好安全性，未對卵子質量、胚胎發育及子代健康產生可測不良影響。臨床采用的劑量（20mg，每周兩次）遠低于腎病治療劑量，且僅在卵泡期用藥、取卵前停藥，最大限度規避了潛在風險。

此外值得注意的是，研究進一步發現其他已上市抗纖維化藥物（如尼達尼布、奧貝膽酸、魯索替尼）雖作用機制各異，但均能在小鼠模型中減輕卵巢纖維化并促進卵泡活化。這強烈提示，“抗纖維化”本身可能是恢復POI患者生育力的共性核心機制，為該領域治療打開了更廣闊的藥物選擇視野。

小結

當然，這項初步臨床研究的樣本量還較小，其長期效果、最佳用藥方案、對最終活產率的影響等，還需要更大規模、多中心的臨床試驗來證實。但它指出了一個充滿希望的新方向：治療思路從“催促種子發芽”，變成了“改良土壤環境”。這或許是我們對抗卵巢早衰不孕問題的一個關鍵轉折點。

參考文獻：

[1] S. J. Chon, Z. Umair, M. S. Yoon, Premature Ovarian Insufficiency: Past, Present, and Future. Front. Cell Dev. Biol. 9, 672890 (2021). doi: 10.3389/fcell.2021.672890; pmid: 34041247

[2]N. Panay et al., Evidence-based guideline: Premature ovarian insufficiency. Hum. Reprod. Open 2024, hoae065 (2024). doi: 10.1093/hropen/hoae065; pmid: 39660328

[3]Lin Z, Li Y, Zhao Y, et al. Antifibrotic drug finerenone restores fertility in premature ovarian insufficiency.Science. 2026;391(6785):eadz4075. doi:10.1126/science.adz4075

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