Life Metabolism | 李朝軍/孫海翔/顏桂軍合作揭示妊娠期高孕酮可改善PCOS患者產后月經周期

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡女性常見的內分泌疾病，全球患病率 約為 6%-20%，其主要特征包括月經 稀發(fā) / 閉經 、排卵障礙 及 代謝異常。PCOS患者常因無排卵性不孕和月經紊亂 影響生育，同時增加子宮內膜相關并發(fā)癥風險 ，但目前尚 缺乏 有效方法 緩解或治療PCOS 相關的月經周期紊亂問題 。

近日， 南京醫(yī)科大學李朝軍聯(lián)合南京大學鼓樓醫(yī)院孫海翔與顏桂軍合作在 Life Metabolism 期刊 發(fā)表 題為Gestational progesterone restores menstrual cycle in PCOS patients via enhancing ovary estrogen production的研究論文， 該研究 通過臨床數據和動物實驗揭示， 在接受 輔助生殖技術（ART） 并成功分娩的PCOS患者中，產后月經節(jié)律改善并不與具體ART流程相關；在動物與細胞實驗中， 孕期持續(xù)高水平的孕酮 可通過調控顆粒細胞 卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone， FSH ） 反應性與類固醇生成程序， 促進PCOS患者月經周期的恢復，并在產后改善子宮內膜功能 ，為PCOS患者的治療提供了新的思路。

原文鏈接： https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag004

PCOS的 核心病理生理 涉及下丘腦-垂體-卵巢軸 （ hypothalamic-pituitary-ovarian axis ，HPOA） 節(jié)律失衡與卵巢局部類固醇生成異常： 患者常表現為促黃體生成素（LH）與卵泡刺激素（FSH）比例異常，導致卵巢停滯于早期卵泡階段，無法正常排卵。同時，高雄激素水平抑制顆粒細胞功能，進一步加劇排卵障礙。妊娠期是女性內分泌系統(tǒng)發(fā)生劇烈變化的時期，孕酮和雌激素水平顯著上升，以支持胎兒發(fā)育 ， 產后激素水平 則 迅速下降，可能引發(fā)神經內分泌系統(tǒng)的“重置” 。 這種孕期及產后發(fā)生的顯著激素變化促使 研究團隊假設 ： 妊娠期激素波動，尤其是孕酮的持續(xù)高水平，可能對PCOS患者的月經恢復產生積極影響。

研究團隊首先回顧性分析了186 例 通過 ART 成功分娩的PCOS患者 ，并 隨訪評估產后月經節(jié)律 。結果顯示在132 例 月經不規(guī)律的患者中，80 例（60.60%） 患者產后月經周期得到改善，其中67 例 患者恢復 至規(guī)律月經 ，13 例患者 部分改善（Figure 1）。 統(tǒng)計學分析 顯示 這種改善與患者的年齡、不孕年限、 治療時長、 體重指數（BMI） 、 基線性激素水平或基礎竇卵泡數量 均 無關， 表明 產后 改善可能源于妊娠本身的內分泌變化， 而非ART干預所致 。 這一發(fā)現提示妊娠期孕酮的升高可能是關鍵因素。

Figure 1. Improvement of Menstrual Cycle Conditions in PCOS Patients Following ART-Conceived Pregnancy.

為了驗證 妊娠期 孕酮的作用，研究團隊 用 芳香化酶抑制劑來曲唑（letrozole ，Let ） 構建了PCOS樣小鼠模型。 PCOS樣 小鼠 模型 表現出高雄激素、LH升高、 發(fā) 情周期紊亂等典型 的 PCOS特征。隨后，小鼠 模型 接受為期3周的孕酮治療 以 模擬妊娠期 持續(xù)高 孕酮水平 暴露 ，結果顯示孕酮 處理后小鼠的 發(fā) 情周期 得到顯著改善 ， 并伴隨卵巢重量/指數下降、 睪酮 與LH水平回歸 。組織學分析發(fā)現， 孕酮治療導致大型卵泡減少，子宮內膜厚度降低，同時葡萄糖耐量得到改善。這些結果表明，孕酮不僅能復位卵巢功能，還可能通過代謝調節(jié)增強整體生殖健康。

機制上， 顆粒細胞在卵泡發(fā)育中至關重要，能將雄激素轉化為雌激素 ， 而雌激素在卵泡發(fā)育和子宮內膜生長過程中起著重要作用 。 研究 團隊發(fā)現， 孕酮 處理可 誘導竇卵泡中顆粒細胞的凋亡 ，從而清除 長期 停滯的大型卵泡，為后續(xù)卵泡 的選擇和 發(fā)育 創(chuàng)造條件 （Figure 3） 。 與此同時，孕酮還影響子宮內膜對激素波動的響應，使其在周期低激素階段出現可逆性變薄，提示內膜周期性重建可能參與產后月經節(jié)律恢復。

分子層面，孕酮通過其核轉錄因子孕酮受體（PR）間接調控卵泡刺激素受體（FSHR）的表達。 在 KGN顆粒樣細胞系 中 證實，孕酮以劑量依賴方式 升高 GATA結合蛋白2（GATA2） 的mRNA 水平而 降低FSHR的mRNA和蛋白水平。熒光素酶報告實驗進一步驗證了GATA2在FSHR調控中的關鍵作用 ，這表明， 孕酮通過上調 顆粒細胞中 轉錄因子 GATA2的水平進而抑制FSHR的轉錄 ， 降低 了 顆粒細胞活性。

值得注意的是 孕酮預處理顯示出“轉錄記憶”效應。在KGN細胞和原代顆粒細胞中， 長期 孕酮暴露后 再給予 FSH刺激，能顯著上調類固醇生成 通路關鍵 基因（如 StAR 、 CYP11a1 、 HSD3B1 、 CYP19a1 ）的表達，增強雌激素合成能力 ，提示 孕酮不僅短期抑制卵巢功能，還能長期提升顆粒細胞對FSH的敏感性。類似結果在PCOS患者原代細胞中得到重復，支持了機制的臨床相關性。這種 妊娠期抑制卵泡發(fā)育，產后增強內分泌功能 的雙相作用 為月經周期恢復提供了基礎。

本研究系統(tǒng)闡述了妊娠期孕酮在PCOS月經恢復中的雙重角色： 其一， 孕酮在妊娠期 通過GATA2-FSHR軸抑制顆粒細胞活性 并誘導停滯大 型 卵泡 的 清除 ， 實現“卵巢重置”； 其二， 孕酮撤除后顆粒細胞 增強FSH響應，促進雌激素生 成 與內膜周期性重建，最終更容易恢復規(guī)律性周期 。這不僅解釋了臨床觀察到的產后改善現象，還為開發(fā)模擬妊娠激素環(huán)境的療法提供了依據。目前，PCOS的月經管理主要依賴激素療法，但長期效果有限 ， 本研究 表明 ，針對性地使用孕酮或類似物， 模擬妊娠內分泌環(huán)境的“復位療法” ， 可能為非妊娠期PCOS患者提供新策略。

原文鏈接： https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loag004/8455742

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