創(chuàng)新型治療用生物制品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查情況分析及思考

摘要

通過創(chuàng)新型治療用生物制品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查情況分析，梳理了2021—2023年創(chuàng)新型治療用生物制品的申報情況及注冊生產(chǎn)核查啟動情況，對相應(yīng)注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查中出現(xiàn)的共性問題進行歸因歸類并提出建議，以期為藥品注冊申請人在創(chuàng)新型治療用生物制品的研發(fā)和注冊方面提供有益參考。同時，也為持續(xù)改進藥品生產(chǎn)管理水平、提高質(zhì)量風(fēng)險管理能力、落實藥品全生命周期管理提供借鑒。

正文

自2015年以來，我國藥物研發(fā)取得了突飛猛進的發(fā)展，并始終保持旺盛的創(chuàng)新活力，在眾多領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了從無到有的重大突破[1]。事實上，一系列藥品審評審批改革系列措施的實施為我國創(chuàng)新藥的發(fā)展構(gòu)建了良好的生態(tài)環(huán)境[2-7]，促進了藥品創(chuàng)新和仿制藥發(fā)展，提高了創(chuàng)新藥上市審批的效率。近年來，創(chuàng)新藥的研發(fā)成果顯著，藥品注冊申請情況分析也說明了這一點。生物制品研發(fā)更是取得了突飛猛進的發(fā)展，生物制品的注冊申請數(shù)量呈大幅增長趨勢[8]。創(chuàng)新型治療用生物制品多集中在抗腫瘤藥物領(lǐng)域，為患者提供了更多可靠的治療選擇，充分展現(xiàn)了新藥的臨床價值。《藥品注冊管理辦法(2020年版)》(以下簡稱“《注冊管理辦法》”)實施后，實現(xiàn)了審評、注冊核查并行開展。藥學(xué)注冊核查是使用申請人提交的注冊用申報資料進行注冊核查，而且對于創(chuàng)新型治療用生物制品，因品種生產(chǎn)工藝的創(chuàng)新性和復(fù)雜性，以及研發(fā)生產(chǎn)主體中新企業(yè)占比較高等因素，在注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查中發(fā)現(xiàn)藥品注冊申請人(以下簡稱“申請人”)及生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量管理和質(zhì)量控制以及生產(chǎn)管理等方面還存在諸多不足，該類產(chǎn)品的藥學(xué)生產(chǎn)質(zhì)量管理水平和能力還有待加強。本文梳理了2021—2023年創(chuàng)新型治療用生物制品的藥學(xué)注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查啟動的基本情況，并且對注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查中發(fā)現(xiàn)的常見問題進行了歸因歸類分析，提出相應(yīng)建議，以期為創(chuàng)新型治療用生物制品的研發(fā)、注冊及生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)管理提供有益參考。

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數(shù)據(jù)來源

本研究選擇了2021年1月—2023年12月受理的創(chuàng)新型治療用生物制品為研究對象，具體范圍為已啟動藥學(xué)注冊核查并且藥學(xué)注冊核查報告已返回的品種。2021—2023年，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心共受理創(chuàng)新型治療用生物制品(Ⅰ類創(chuàng)新藥)注冊申請69件，涉及53個品種(按申報適應(yīng)證計)，對于同一品種申報不同適應(yīng)證，藥學(xué)注冊核查啟動任務(wù)按一個藥學(xué)核查任務(wù)計算，本次納入藥學(xué)注冊核查數(shù)據(jù)信息整理和統(tǒng)計分析的品種數(shù)為44個。

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2021—2023年創(chuàng)新型治療用生物制品情況和分析

從申報上市的創(chuàng)新型治療用生物制品的適應(yīng)證分類來看(見表1)，2021—2023年申報品種(53個)的適應(yīng)證主要集中在抗腫瘤藥物，占比達(dá)52.8%，說明抗腫瘤藥物發(fā)展迅速。但隨著創(chuàng)新型治療用生物制品的不斷發(fā)展，到2023年，除抗腫瘤藥物外，其他適應(yīng)證的創(chuàng)新型治療用生物制品也在不斷涌現(xiàn)，如循環(huán)系統(tǒng)疾病藥物、呼吸系統(tǒng)疾病及抗過敏藥物等。

從申請人或生產(chǎn)企業(yè)的地域分布情況來看，2021—2023年申報上市的創(chuàng)新型治療用生物制品申請人的地域分布涵蓋13個省市，其中長三角區(qū)域(江蘇、上海、浙江) 31個，占比58.5%; 粵港澳大灣區(qū)(廣東) 8個，占比15.1%; 川渝地區(qū)(四川、重慶) 5個，占比9.4%。從生產(chǎn)企業(yè)的地域分布情況來看，長三角區(qū)域(江蘇、上海、浙江) 29個，占比54.7%; 粵港澳大灣區(qū)(廣東) 8個，占比15.1%; 川渝地區(qū)(四川、重慶) 5個，占比9.4%。上述數(shù)據(jù)顯示，創(chuàng)新型治療用生物制品的地域分布相對集中，主要在經(jīng)濟發(fā)達(dá)的沿海區(qū)域以及近些年生物醫(yī)藥發(fā)展迅猛的川渝地區(qū)。上述區(qū)域隨著產(chǎn)業(yè)集群快速發(fā)展，服務(wù)體系快速更新，研發(fā)和生產(chǎn)能力快速形成并日趨完善，已成為國內(nèi)創(chuàng)新型生物制藥領(lǐng)域的聚集地。

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基于風(fēng)險啟動注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查風(fēng)險評估情況

3.1 風(fēng)險評估原則

《注冊管理辦法》實施后，明確了注冊核查啟動和完成的時間節(jié)點。以風(fēng)險管理為基礎(chǔ)的理念貫穿始終，時限的明確進一步實現(xiàn)了藥品注冊總時限和申報的可預(yù)期性[9]。《注冊管理辦法》的相關(guān)配套文件《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序(試行)》(國家藥監(jiān)局藥品審評中心2021年第54號通告)[10](以下簡稱“《啟動工作程序》”)明確了注冊核查啟動的原則和工作程序。對于治療用生物制品的創(chuàng)新藥，品種因素為高風(fēng)險情形，研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)因素則可能是高風(fēng)險、中風(fēng)險或低風(fēng)險。根據(jù)風(fēng)險評估就高原則，對于創(chuàng)新型治療用生物制品原則上均需啟動藥學(xué)注冊核查。

3.2 注冊核查啟動風(fēng)險等級情況

基于風(fēng)險啟動注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查情況，從品種因素風(fēng)險等級和研發(fā)生產(chǎn)主體風(fēng)險等級進行了統(tǒng)計分析(見表2)。創(chuàng)新型治療用生物制品品種因素均為高風(fēng)險情形，但是研發(fā)生產(chǎn)主體因既往接受核查的情況不同，風(fēng)險等級有所差別，同一研發(fā)生產(chǎn)主體風(fēng)險等級也有所變化。44個品種啟動時的合規(guī)風(fēng)險等級，按照高、中、低風(fēng)險比例分別為65.9%，4.5%，29.5%。其中合規(guī)因素高風(fēng)險為“生產(chǎn)企業(yè)無同劑型品種上市且近3年未接受過注冊核查”的品種數(shù)為30個，占比達(dá)65.9%，可見創(chuàng)新型治療用生物制品涉及的生產(chǎn)企業(yè)中新企業(yè)數(shù)量占比較高。

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注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查情況和問題分析

4.1 注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查總體情況分析

注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查報告主要從質(zhì)量管理、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料、批量生產(chǎn)、質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)可靠性等方面的核查要點進行核查[11]。按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010年修訂)[12]對核查中發(fā)現(xiàn)的問題進行歸類，來確定申報品種的商業(yè)化生產(chǎn)條件和能力、數(shù)據(jù)可靠性、申報資料的真實性，以及商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模下相關(guān)生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動與申報資料(如處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備等)的一致性。

根據(jù)《注冊管理辦法》和《生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》要求，“需要上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查的，由藥品核查中心協(xié)調(diào)相關(guān)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門與藥品注冊核查同步實施。”本次納入統(tǒng)計的44個品種，均是注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查與上市前的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查同步開展，在生產(chǎn)現(xiàn)場核查中均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷，14個品種存在主要缺陷，涉及10家生產(chǎn)單位。存在主要缺陷的品種，啟動注冊核查合規(guī)風(fēng)險評估等級為高風(fēng)險的情形占比為70.6%，主要原因是該生產(chǎn)企業(yè)近3年無同劑型品種上市且未接受過注冊核查。可見，在注冊核查過程中無生產(chǎn)經(jīng)驗的新企業(yè)或者創(chuàng)新型藥品存在重大不合規(guī)風(fēng)險的情形相對較多。通過對注冊核查中發(fā)現(xiàn)的問題進行歸納分析，主要缺陷問題類型中，“確認(rèn)與驗證”方面的問題最多，占主要缺陷問題的33.3%，其次為“質(zhì)量控制和質(zhì)量保證”和“附錄問題(無菌藥品)”方面的問題，分別占主要缺陷問題的18.5%和14.8%。質(zhì)量管理、文件管理以及機構(gòu)與人員等方面的問題均低于10%。一般缺陷問題類型中，“質(zhì)量控制和質(zhì)量保證”方面的問題最多，占一般問題的25.5%; 其次是“文件管理”，占一般問題的21.8%; “附錄問題(無菌藥品)”和“確認(rèn)與驗證”分別占一般問題的13.8%和10.3%; 其他缺陷問題均低于10%。核查發(fā)現(xiàn)問題類型總體與主要缺陷問題趨同(見表3)。

4.2 注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查常見問題

對44個品種在生產(chǎn)現(xiàn)場核查中發(fā)現(xiàn)問題的主要缺陷和一般缺陷情況進行了歸因歸類。對生產(chǎn)現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的問題進行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)主要集中在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、確認(rèn)與驗證、無菌藥品和無菌保證等方面。

4.2.1 質(zhì)量控制和質(zhì)量保證

關(guān)鍵批次的實驗數(shù)據(jù)是評價藥品符合要求、質(zhì)量可控的重要指標(biāo)，其數(shù)據(jù)的可靠性直接影響到對藥品優(yōu)劣的判斷。核查中常見的問題有以下幾方面。

質(zhì)量控制實驗室管理不規(guī)范。操作規(guī)程方面，檢驗操作規(guī)程描述不完整或與實際操作不一致; 對照品和參考品管理不規(guī)范，對照品或參考品領(lǐng)用記錄與實際不一致、對照品貯存條件未進行評估、未建立參考品或?qū)φ掌返闹苽滟A存標(biāo)定的操作規(guī)程、未考察參比品分裝的均一性; 分析方法方面，純度檢測方法(毛細(xì)管電泳法、分子排阻色譜法)缺乏對雜質(zhì)檢出能力的方法學(xué)驗證，不能充分證明方法的專屬性、準(zhǔn)確度或精確度; 記錄方面，工藝驗證批記錄信息不完整，如工藝驗證批原液批檢驗記錄中無法追溯細(xì)胞批次代次或細(xì)胞庫信息; 檢驗操作方面，試驗操作或儀器校驗未按照操作規(guī)程執(zhí)行。

變更控制的評估、文件、研究等不全面。變更風(fēng)險評估不充分，未評估變更對于生產(chǎn)工藝或現(xiàn)行操作規(guī)程及其他相關(guān)質(zhì)量文件等的影響，微生物污染風(fēng)險評估不充分; 變更文件修訂不及時不完全，制劑批量增加的變更涉及多項工藝參數(shù)和耗材的變更，實施的變更研究內(nèi)容未在變更文件中體現(xiàn); 變更研究不充分，如關(guān)鍵包裝材料未進行變更后的穩(wěn)定性研究或未按驗證方案進行中控取樣和檢驗。

偏差調(diào)查不規(guī)范。調(diào)查程序不完善，對異常數(shù)據(jù)規(guī)定不夠明確，對偏離歷史檢測趨勢的數(shù)值缺乏判定依據(jù); 偏差識別不準(zhǔn)確不及時; 偏差調(diào)查不充分，部分檢驗結(jié)果超出法定標(biāo)準(zhǔn)(out of specification，OOS)/檢驗結(jié)果超出預(yù)期的趨勢或范圍(out of trend，OOT)調(diào)查不充分，偏差原因分析不到位; 偏差調(diào)查內(nèi)容不全面，如對已超標(biāo)的檢測結(jié)果進行偏差調(diào)查后，僅對超標(biāo)樣品原樣進行復(fù)測，未對同一序列測定的其他檢測合格樣品進行全面調(diào)查分析。

供應(yīng)商評估和批準(zhǔn)管理不規(guī)范。供應(yīng)商質(zhì)量檔案內(nèi)容不完整，企業(yè)未能按照自行制定的供應(yīng)商管理程序提供所需的供應(yīng)商文件; 質(zhì)量協(xié)議內(nèi)容不全，如未要求供應(yīng)商出廠報告確認(rèn)關(guān)鍵物料的純度，未制定相應(yīng)的接受標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)文件; 供應(yīng)商審計報告內(nèi)容不全，如未對供應(yīng)商的委托檢驗協(xié)議明確受托方需接受藥品監(jiān)管部門檢查的要求; 供應(yīng)商變更后未進行質(zhì)量評估或評估不充分，如改變物料供應(yīng)商后未對新的供應(yīng)商進行質(zhì)量評估。

4.2.2 文件管理方面

文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素，企業(yè)必須有內(nèi)容正確的書面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、操作規(guī)程以及記錄等文件。核查中常見的問題主要有以下幾方面。

文件管理不規(guī)范、不全面，部分操作性欠缺。工藝規(guī)程描述不詳細(xì)，缺乏可操作性，部分信息不準(zhǔn)確，制檢規(guī)程制定不全面，文件體系中缺乏詳細(xì)的執(zhí)行方式和過程描述; 企業(yè)起草的制造檢定規(guī)程、操作規(guī)程、實際生產(chǎn)工藝、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之間部分內(nèi)容描述不一致。

批生產(chǎn)記錄不規(guī)范。批生產(chǎn)記錄不完整，如制劑批生產(chǎn)記錄的配制記錄缺少剩余輔料濃縮液和緩沖液的數(shù)量和處理記錄，部分操作過程記錄缺失，缺少生產(chǎn)過程中使用的儀器型號、頻率等內(nèi)容; 批生產(chǎn)記錄格式設(shè)計不合理，造成操作人員記錯位置; 批生產(chǎn)記錄管理存在不足，批記錄中物料代碼、內(nèi)部批號等應(yīng)記錄的信息填寫晚于實際生產(chǎn)操作。

4.2.3 確認(rèn)與驗證

企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進行的確認(rèn)或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。但根據(jù)注冊現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的問題，生產(chǎn)企業(yè)在這方面的管理能力仍需持續(xù)改進和提高。注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查中發(fā)現(xiàn)的問題主要有以下幾方面。

關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備驗證不全。儀器設(shè)備性能確認(rèn)、驗證或報告內(nèi)容不全，如生物反應(yīng)器、親和層析系統(tǒng)、陰陽離子層析系統(tǒng)的驗證方案采用不同產(chǎn)品進行驗證，但未考慮不同產(chǎn)品的工藝差異性; 部分設(shè)備確認(rèn)和驗證方案設(shè)計不充分，如對于攪拌的均勻性驗證未描述pH探頭的放置位置和放置點的數(shù)量。

文件與記錄的確認(rèn)與驗證未達(dá)到預(yù)定目標(biāo)。未根據(jù)驗證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程，造成確認(rèn)報告的結(jié)果與接受標(biāo)準(zhǔn)不符; 微生物限度檢查方法適用確認(rèn)報告規(guī)定的驗證樣品檢驗量與企業(yè)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的微生物限度檢驗量不一致。

清潔驗證不完全，不能有效防止污染和交叉污染。清潔驗證方案中清潔程序與操作規(guī)程不一致; 清潔驗證方案中未充分評估共線品種情況、最差條件等; 清潔驗證項目設(shè)置不全，無法保證清潔效果，如操作中層析介質(zhì)與層析系統(tǒng)同步進行，但層析工序的清潔驗證僅驗證微生物相關(guān)指標(biāo)，無其他關(guān)鍵性指標(biāo)的驗證。

確認(rèn)與驗證的風(fēng)險評估不充分。未對驗證過程中出現(xiàn)的偏差進行調(diào)查或調(diào)查不充分，如未對注射用水存在的環(huán)境異常及使用頻率開展風(fēng)險評估，以便確定注射用水貯存和分配系統(tǒng)性能; 未根據(jù)使用情況對關(guān)鍵設(shè)備進行定期確認(rèn); 風(fēng)險評估支持依據(jù)不充分，如部分儀器使用前確認(rèn)與驗證的評估依據(jù)文獻和經(jīng)驗無數(shù)據(jù)支持。

4.2.4 無菌藥品和無菌保證

從工藝流程來看，生物制品的生產(chǎn)工藝復(fù)雜、生產(chǎn)周期較長、無菌風(fēng)險點較多，因此需要對每一個生產(chǎn)環(huán)節(jié)都制定穩(wěn)健的控制策略，確保最終產(chǎn)品能夠滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求[13]。常見問題有以下三方面。

無菌生產(chǎn)工藝方面。主要體現(xiàn)為: 無菌生產(chǎn)工藝驗證不充分，如工藝驗證批由原1批原液配制1批制劑改為2~3批原液配制1批制劑，培養(yǎng)基無菌模擬灌裝在工藝驗證批后進行，但未按照變更后的驗證批配置工序進行多批原液配制1批制劑形式模擬; 無菌生產(chǎn)所用細(xì)胞培養(yǎng)器具濕熱滅菌工藝驗證不充分，培養(yǎng)基模擬罐裝未考慮罐裝間人數(shù)、罐裝間清潔效期、器具清潔效期的最差條件; 無菌工藝模擬配制培養(yǎng)基量、實際使用培養(yǎng)基的量與最終培養(yǎng)容器的培養(yǎng)基使用量未進行物料平衡; 無菌工藝驗證記錄不完整，未結(jié)合最大產(chǎn)能的驗證情況描述不同操作間同時進行操作的情形。

無菌操作方面。主要體現(xiàn)為: 關(guān)鍵潔凈區(qū)操作不完善，未評估操作人員多次反復(fù)在A級與B級潔凈區(qū)穿越的風(fēng)險，且未在關(guān)鍵工序后及時對人員進行微生物取樣; B級潔凈區(qū)準(zhǔn)入物品清單未明確分裝后物料的傳遞方式，且現(xiàn)有傳遞方式的合理性無數(shù)據(jù)支持; 無菌操作不規(guī)范，無菌灌裝間未根據(jù)不同物品特點和包裝形式對物品通過層流傳遞窗進入B級的操作做詳細(xì)規(guī)定; 廠房設(shè)施設(shè)備設(shè)計和控制、生產(chǎn)用物料和器具物品傳遞使用和清潔消毒等風(fēng)險評估不充分。

潔凈度級別及環(huán)境監(jiān)測方面。主要體現(xiàn)為: 環(huán)境監(jiān)測位點和采樣時間節(jié)點代表性不足，如表面微生物采樣未考慮跨級別傳入耗材使用后的取樣; 環(huán)境監(jiān)測采樣相關(guān)參數(shù)記錄不完整，存在少記錄或漏記錄的情況，如沉降菌監(jiān)測考慮不全，未包含全部需進行沉降菌監(jiān)測的生產(chǎn)過程; 更衣室設(shè)置不合理，未充分評估B級更衣室潔凈環(huán)境對產(chǎn)品無菌保障的影響; 潔凈服清洗不規(guī)范，如潔凈服未按照不同潔凈級別進行滅菌和烘干，造成潔凈服可能被污染的風(fēng)險。

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相關(guān)思考和建議

5.1 落實申請人主體責(zé)任

《注冊管理辦法》實施后，審評與核查“并聯(lián)”，對申請人落實申請人主體責(zé)任、提升注冊風(fēng)險控制能力和水平提出了更高要求。申請人在申報前，應(yīng)嚴(yán)格按照藥品審評、藥品核查等技術(shù)機構(gòu)的要求完成相關(guān)藥學(xué)研究內(nèi)容，充分評估相關(guān)品種申報的合理性、申報資料的準(zhǔn)確性。《注冊管理辦法》第三十四條規(guī)定: “申請人在完成支持藥品上市注冊的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗等研究，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證，并做好接受藥品注冊核查檢驗的準(zhǔn)備后，提出藥品上市許可申請。”也就是說，申請人在申報前就應(yīng)具備申報品種商業(yè)化生產(chǎn)的條件，符合相關(guān)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(good manufacturing practice，GMP)要求，同時做好注冊核查的準(zhǔn)備，以確保注冊核查啟動和實施的順利進行。

5.2 加強生產(chǎn)過程中常見共性問題的改進

通過對創(chuàng)新型治療用生物制品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查問題的分析，可以看出注冊核查發(fā)現(xiàn)的問題中，除了注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查關(guān)注的問題外，還包括GMP核查的規(guī)范性問題。總結(jié)常見共性問題發(fā)生的原因主要有以下幾點: ①創(chuàng)新型生物制品生產(chǎn)要求較高，過程控制相對復(fù)雜，生產(chǎn)周期較長; ②創(chuàng)新型治療用生物制品生產(chǎn)單位中未接受過藥學(xué)現(xiàn)場核查的新企業(yè)占比較高，生產(chǎn)經(jīng)驗和管理經(jīng)驗不足; ③注冊核查與上市前的GMP符合性檢查一并開展需進行動態(tài)核查，對注冊核查要求和生產(chǎn)質(zhì)量的控制水平要求更高。

創(chuàng)新型治療用生物制品的研發(fā)、注冊與生產(chǎn)需兼顧科學(xué)性與合規(guī)性[14]。結(jié)合本次分析研究，建議申請人及相應(yīng)的生產(chǎn)企業(yè)在做好接受注冊核查準(zhǔn)備的基礎(chǔ)上，重點關(guān)注質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、確認(rèn)與驗證以及無菌保證能力等發(fā)現(xiàn)問題較多的方面，并結(jié)合本企業(yè)創(chuàng)新型治療用生物制品研發(fā)生產(chǎn)的特點，強化對影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的風(fēng)險識別，持續(xù)優(yōu)化質(zhì)量風(fēng)險控制措施，逐步降低生產(chǎn)過程中可能發(fā)生且影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險，對藥品的生產(chǎn)和質(zhì)量進行持續(xù)改進，系統(tǒng)性提升生產(chǎn)管理水平，從而持續(xù)保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量，落實藥品全生命周期管理理念。

參考文獻:詳見《中國新藥雜志》 2026年 第35卷第2期

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