JCI?|?胡爭/田訓團隊提出宮頸癌精準治療新策略：多組學整合分析揭示四大分子亞型與個性化干預方案

宮頸癌是全球女性第四大常見惡性腫瘤，亦是導致女性癌癥相關死亡的主要病因之一。盡管疫苗接種與篩查策略已在部分區域取得成效，全球范圍內宮頸癌的疾病負擔仍居高不下。這一困境凸顯了深入解析宮頸癌發生發展分子機制的緊迫性。既往基因組研究雖已揭示部分突變特征，但未能系統揭示基因變異如何重塑蛋白質組及其功能網絡，進而制約了精準治療策略的開發。

為填補這一空白， 2026年2月10日， 武漢大學中南醫院胡爭教授聯合華中科技大學同濟醫學院附屬武漢中心醫院田訓教授團隊，在 The Journal of Clinical Investigation 上發表題為 Proteogenomic characterization of cervical cancer identifies biological insights and subtype-specific therapeutic strategies 的文章。該研究首次對宮頸癌開展全基因組、轉錄組、蛋白質組及磷酸化蛋白質組多維整合分析，系統解析宮頸癌惡性進展的分子邏輯，提出具有臨床轉化潛力的分子分型體系，并為宮頸癌精準分類與個性化治療開辟新路徑。同時，研究團隊構建的高質量多組學數據庫，也為后續致病機制探索與新藥靶點發現提供了關鍵基礎。

一、繪制宮頸癌ecDNA全景圖譜，揭示雜合人?HPV ecDNA主導地位

既往宮頸癌基因組研究多依賴外顯子測序，難以解析染色體外 DNA（extrachromosomal DNA，ecDNA） 等復雜結構變異。本研究利用全基因組測序，系統描繪宮頸癌ecDNA圖譜，發現約39%的樣本存在ecDNA擴增，其中高達84%攜帶人?HPV融合序列的雜合ecDNA。ecDNA并非隨機分布，而是顯著富集ERBB2、MYC、PVT1等高拷貝癌基因。ecDNA陽性腫瘤在RNA輸出、轉錄延伸及選擇性剪接等通路上呈現蛋白質表達及磷酸化水平系統性上調，提示ecDNA通過重塑RNA轉錄調控網絡驅動腫瘤演進。功能實驗證實，靶向ecDNA可顯著抑制宮頸癌細胞增殖能力。這一發現為基于ecDNA清除策略（如小分子靶向藥物或CRISPR-Cas9）的精準干預提供了理論依據。

二、全球首次鑒定人?HPV融合肽，拓展免疫治療新抗原譜系

研究團隊通過基因組?轉錄組?肽段譜縱向比對，篩選出11條高置信度人?HPV融合肽，確證HPV整合可直接產生人?病毒融合轉錄本及融合蛋白。這是國際上首次通過質譜法在宮頸癌組織中鑒定人?HPV融合肽，為腫瘤免疫治療提供了潛在的新抗原靶點。值得注意的是，融合肽對應的基因組斷點與雜合ecDNA上人?HPV斷點高度一致，提示雜合ecDNA可能是融合肽的來源之一。該發現極大深化了對HPV整合驅動宮頸癌分子演化的理解。

三、定義四種預后相關分子亞型，開發可轉化臨床的分型分類器

基于轉錄組與蛋白組非負矩陣分解（Non-negative Matrix Factorization, NMF），研究將宮頸癌劃分為四種具有顯著生物學與臨床異質性的亞型：

• C1（EMT型）：以上皮?間充質轉化特征為主，可靶向EMT關鍵分子；

• C2（增殖/剪接失調型）：RNA剪接相關蛋白（如SF3B5、MFAP1）高度依賴，對剪接抑制劑敏感；

• C3（免疫富集型）：免疫檢查點抑制劑響應率顯著較高；

• C4（分化/角化型）：角蛋白（如KRT16）持續激活Src?AKT?mTORC通路，具相應靶向策略。

為實現分型體系的臨床落地，團隊構建了包含CDH13、TP53BP1、NNMT、HSPB1的四蛋白分類器，并在獨立隊列中驗證其分型效能及預后預測能力。尤為突出的是，在接受免疫治療的宮頸癌患者中，該分類器判定的C3亞型客觀緩解率達90%，而非C3亞型僅18%。該工具可高效篩選免疫治療優勢人群，具備直接臨床轉化價值。

綜上，本研究完成了國際首項宮頸癌全基因組?蛋白質組學整合研究，系統構建了宮頸癌新型分子分型框架及可轉化的四蛋白分類器；同時繪制了涵蓋HPV整合位點、ecDNA圖譜、人?HPV融合肽的全景分子圖譜。這一綜合性資源不僅為宮頸癌精準分層治療提供了決策依據，也為全球宮頸癌研究界貢獻了高質量的多組學數據基礎。

該文章的 通訊作者 為 武漢大學中南醫院胡爭教授、國家蛋白質組中心（北京）朱云平教授、浙江大學婦產科醫院汪輝教授、武漢市中心醫院田訓教授。共同第一作者 為 華中科技大學同濟醫學院附屬武漢中心醫院田訓教授、王志、方田，國家蛋白質組中心（北京）李滿生、劉祎等。

https://www.jci.org/articles/view/199497

制版人： 十一

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