中國專家觀點：HR+晚期乳腺癌的精準診療布局

前言1

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤。其中，激素受體（HR）陽性/人表皮生長因子2（HER2）陰性亞型約占所有乳腺癌病例的70%，是臨床診治的重點。目前，細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）聯合內分泌治療（ET）已成為該亞型晚期患者的標準治療方案，雖顯著改善患者生存結局，但隨著其廣泛應用，耐藥人群也日益增多。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）通路的異常激活作為引起CDK4/6i耐藥的關鍵機制之一，與不良預后相關，可作為HR+/HER2-乳腺癌精準診療的重要研究靶點。

近期，《Translational Breast Cancer Research》發表了一篇綜述，系統闡述了HR+晚期乳腺癌診療領域的最新進展。該綜述凝練自國內腫瘤內科與病理學權威專家專題圓桌討論的成果，聚焦HR+/HER2-晚期乳腺癌診療新格局，圍繞PI3K/AKT/PTEN信號通路的關鍵作用、相關基因檢測臨床實施、AKT抑制劑治療定位及CDK4/6i進展后的治療策略等核心議題展開深入研討。本文擬對該綜述提煉的專家共識與核心觀點進行系統梳理與解讀。

HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療耐藥后的多元治療選擇1

PI3K/AKT/PTEN信號通路抑制劑

在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，PI3K/AKT/PTEN信號通路基因突變較為常見，總體發生率約50%。其中，PIK3CA是最常見的突變基因，中國乳腺癌人群突變率為32%~50%；AKT1基因突變率約為6.4%。此外，PTEN缺失也是該通路中重要的異常事件，其表達缺失會導致患者無病生存期（DFS）和總生存期（OS）顯著縮短，并且是PI3K抑制劑獲得性耐藥的機制之一。

PI3K/AKT/PTEN信號通路的過度激活會促進細胞增殖、代謝及存活。既往研究已證實，HR+/HER2-乳腺癌中PI3K/AKT/PTEN信號通路激活與ET及CDK4/6i耐藥相關。具體而言，該通路激活會導致磷酸化視網膜母細胞瘤蛋白（RB）表達增加，并上調細胞周期蛋白D1（cyclin D1）和CDK4的表達水平，進而引發CDK4/6耐藥（圖1）。因此，抑制PI3K/AKT/PTEN信號通路的不同位點，可阻斷該通路激活（圖2）。

圖1 PI3K/AKT/PTEN信號通路激活導致ET和CDK4/6i耐藥1

圖2 抑制PI3K/AKT/PTEN信號通路不同位點可抑制該信號通路的激活1

目前，針對PI3K/AKT/PTEN信號通路關鍵位點的靶向抑制劑已逐步進入臨床應用或正在積極研發階段，主要包括PI3K抑制劑、AKT抑制劑和mTOR抑制劑，凸顯了該信號通路在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的重要意義，且相關臨床研究為HR+/HER2-乳腺癌患者提供了新的治療選擇。

• PI3K抑制劑：以伊那利塞為代表。Ⅲ期INAVO120研究表明，針對輔助ET期間或治療結束后12個月內進展的PIK3CA突變HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，伊那利塞聯合治療能顯著降低疾病進展或死亡風險，但血小板減少、高血糖等不良事件（AE）發生率相對較高。

• AKT抑制劑：主要代表藥物為卡匹色替。Ⅲ期CAPItello-291研究證實，在AI治療期間出現疾病進展，或在輔助AI治療期間或治療結束后12個月內出現進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，卡匹色替聯合氟維司群治療較安慰劑聯合氟維司群，可顯著延長PI3K/AKT/PTEN通路基因改變患者的mPFS，且可延長后續治療獲益時間（PFS2）及首次化療延遲時間。安全性方面，卡匹色替聯合氟維司群治療下常見AE為腹瀉、皮疹，高血糖發生率低于其他同類抑制劑，整體安全性可控可管理。

• mTOR 抑制劑：主要以依維莫司為代表藥物。Ⅲ期BOLERO-2研究證實，對于既往ET進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，依維莫司聯合治療可顯著延長mPFS。但該藥物在CDK4/6i治療進展人群中療效一般，臨床常見口腔炎及高血糖等不良事件。

其他相關治療選擇

除PI3K/AKT/PTEN信號通路抑制劑外，HR+/HER2-晚期乳腺癌在CDK4/6i耐藥后的治療還包括 CDK4/6i跨線治療、口服選擇性雌激素受體降解劑（SERDs）、抗體藥物偶聯物（ADCs）等。

• CDK4/6i跨線治療：僅Ⅱ期MAINTAIN研究顯示，更換瑞波西利聯合ET可改善PFS，但PIK3CA突變亞組并未顯示獲益；Ⅲ期postMONARCH研究中，阿貝西利聯合治療下mPFS絕對獲益僅0.7個月（6.0個月 vs 5.3個月，HR=0.73，P=0.02）。

• 口服SERDs：elacestrant已顯示出一定療效并獲美國FDA批準上市，但部分藥物的Ⅱ期研究未達預期。

• ADC藥物：T-DXd在DESTINY-Breast04和 DESTINY-Breast06 研究中，對CDK4/6i經治的HR+/HER2-低表達患者顯示出顯著的PFS和OS獲益。此外，SG、Dato-DXd及SKB264（MK-2870）也在相關研究中展現出一定療效，為內分泌難治性患者提供了新選擇。

中國專家關于PI3K/AKT/PTEN信號通路相關的共識與建議1

關于靶向PI3K/AKT/PTEN信號通路治療價值的共識

專家一致認可PI3K/AKT/PTEN信號通路在HR+晚期乳腺癌治療中的核心價值。該通路激活與ET和CDK4/6i耐藥直接相關，通路基因改變是患者不良預后的獨立危險因素，針對該通路關鍵分子的靶向治療是克服耐藥的重要方向。

基因檢測的時機與樣本選擇

• 檢測時機：專家建議PI3K/AKT/PTEN通路基因檢測越早越好，國際指南推薦首次診斷轉移時檢測，結合臨床實際，可在二線治療啟動前或一線治療疑似進展時進行（圖3）。

圖3 PI3K/AKT/PTEN信號通路基因檢測策略1

• 樣本選擇：優先選擇原發灶或非骨轉移灶樣本，骨活檢樣本因處理方式會降低核酸質量，影響檢測準確性。此外，應首選最新活檢組織，若無可行活檢，可使用原發灶或轉移灶的存檔腫瘤組織；組織活檢不可行時，循環腫瘤 DNA（ctDNA）可作為無創替代方案。

• 檢測方法：下一代測序（NGS）因高通量、可同時檢測多種異常及成本效益優勢被廣泛認可，可全面覆蓋相關突變；PCR可作為補充方法，但目前國內PIK3CA PCR試劑盒尚未覆蓋所有突變位點，且無AKT1突變的PCR檢測試劑盒，仍需進一步研發驗證。

不同治療方案的排序選擇

AKT抑制劑：多數專家認可Ⅲ期CAPItello-291研究的陽性結果，該研究納入了大量CDK4/6i經治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。結合其臨床療效、可控的安全性及患者生活質量改善，卡匹色替聯合氟維司群治療方案在既往接受過CDK4/6抑制劑治療且存在PI3K/AKT/PTEN通路基因改變的HR+晚期乳腺癌患者中，展現出良好的獲益-風險比。基于精準醫療原則，在臨床實踐中，對于既往接受過CDK4/6抑制劑治療且伴有PI3K/AKT/PTEN通路基因改變的患者，應優先將卡匹色替等AKT抑制劑作為二線治療方案。

其他治療方案的排序

• 對于輔助ET期間或治療結束后12個月內快速進展的PIK3CA突變患者，INAVO120研究證實的伊那利塞聯合方案可作為優先治療選擇，但需關注血液毒性、高血糖、口腔炎等AE。

• 對于存在PI3K/AKT/PTEN通路基因改變的患者，CAPItello-291研究確立了卡匹色替聯合氟維司群二線標準治療方案的地位。若無通路基因改變，可選擇CDK4/6i跨線治療，其優勢在于可及性高且無需基因檢測，但需注意整體獲益有限。

• 對于無法從ET中獲益的患者（如一線ET治療≤6個月進展、二線ET治療失敗），若為HER2低表達（包括低表達和超低表達），基于DESTINY-Breast06研究結果，T-DXd應作為首選方案。

總結

HR+/HER2-乳腺癌已逐步進入精準診療時代。靶向PI3K/AKT/PTEN信號通路關鍵分子在HR+/HER2-晚期乳腺癌精準治療中展現出廣闊前景。PI3K/AKT/PTEN信號通路抑制劑不僅有望為輔助內分泌治療后快速進展的患者提供新的一線治療選擇，更有望突破CDK4/6i 治療后的臨床困境。未來，隨著精準檢測技術的普及和成本降低，以及更多靶向藥物的研發，HR+/HER2-晚期乳腺癌的精準診療將迎來更大突破。

參考文獻：

1.Gong C, et al. Precision diagnosis and treatment of PI3K/AKT/PTEN signaling pathway in HR-positive advanced breast cancer: perspectives from Chinese experts. Transl Breast Cancer Res. 2025 Jul 2;6:36.

審批編號：CN-178870

有效期至：2027-02-11

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撰寫：Ninian

審校：Ninian

排版：Atai

執行：Atai

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