PNAS |?微循環網絡血流調控的結構基礎與生理約束

脊椎動物大腦中此起彼伏的神經活動依賴充足而穩定的血流供應。神經活動與局部血流變化之間的耦合是腦生理的重要特征，也是許多功能性腦成像技術建立的基礎。血液在組織中的分布、流速以及與周圍組織的物質交換，在很大程度上由血管網絡的結構所決定。血管網絡如何根據生理需求調節自身結構以調控血流，是一個核心的生理學問題。

長期以來，循環系統跨尺度的復雜性是阻礙對其進行定量、系統研究的關鍵因素。以小鼠為例，約 600 萬根血管交織于約0 .5 立方厘米的腦組織中，構成一個相互連接的運輸 網絡 （ 詳見BioArt報道： ）【1】。近 年來，生物組織立體成像技術的發展使器官尺度血管網絡的數字重建成為可能，也推動了有關血管網絡中血流及其與組織之間物質交換的數值模擬研究。就血流調控而言，數值模擬可以在特定參數下，計算某些毛細血管或小動脈舒張一定幅度對網絡中血流分布的影響。然而，這類方法往往局限于特定的參數集，難以系統地探索參數空間，進而提煉出更一般的規律。

對相關定量模型進行實驗檢驗同樣充滿挑戰。僅在1立方毫米的組織中，血管的直徑可相差數十倍，而血流的速度甚至可相差百倍。若要在網絡水平準確地測量血流與結構變化，需要兼具大視野與高時空分辨率的光學成像技術，而隨之產生的海量數據也對處理與分析提出了更高的要求。

應對上述挑戰， 近日， 加州大學圣迭戈分校David Kleinfeld團隊聯合中國科學院神經科學研究所王凱研究組，近期在PNAS發表了題為Microvascular architecture and physiological fluctuations constrain the control of cerebral microcirculation的研究論文 (第一作者及共同通訊作者為加州大學圣迭戈分校物理系紀翔)。該研究從理論上分析微循環網絡中的血流調控機制，并開發了基于空間圖的粒子追蹤算法，用于分析共聚焦光場顯微鏡數據，實現了在網絡尺度上對腦微循環血流動力學的高精度測量，進而揭示了微循環網絡中血流控制的結構基礎與生理約束。

在理論部分，作者將微循環網絡中的血流近似為電阻網絡中的電流，推導得到當網絡中任一血管流體阻力改變時，網絡內各分支血流響應的解析表達式。將理論結果用于分析精確重建得到的小鼠腦血管網絡，作者無需對大量不同參數逐一進行數值仿真，即可直接計算各類血管在任意舒張或收縮幅度下的血流變化。由此，作者發現，雖然單根血管舒張總是能增加通過其自身的血流，但增幅受到所處網絡環境的顯著制約。對于一根理想細管，當兩端壓差固定時，管徑翻倍會使流量增加1 500% 。但在真實的微循環網絡中，單根小動脈的管徑翻倍只能增加約1 0% 的流量。由此可見，單根血管對局域血流的影響非常有限。因此，有效的局域血流調節需要網絡中的多根血管協調。更重要的是，單根血管舒張可能導致近鄰血管中血流的增加或減少。若不加選擇地舒張微血管，可能反而會減少鄰近組織的血液供應。那么，舒張哪些血管才能可靠地增加局域的血流供應呢？理論指出，“閥門”應該放在發散（“1進 2 出”）分叉的入流分支上。由此，該研究揭示了在網絡中調控血流的復雜性，并提出了一個“閥門”的放置策略。

為驗證理論推論，作者在既往發表的共聚焦光場顯微成像平臺與數據的基礎上【2】，開發了一套高效的算法，將高速拍攝的小鼠大腦皮層紅細胞立體錄像轉化為網絡水平的血流定量測量。通過將血管網絡結構整合入粒子追蹤算法中，新算法的可追蹤細胞速度上限較傳統算法提高了約2倍。借助此方法，作者在由上千根血管連接而成的網絡中，以約 2 微米的空間分辨率和 70 赫茲的時間分辨率追蹤紅細胞，將上百萬個被檢測到的細胞位置轉化為數萬條運動軌跡，并據此分析了血流的生理漲落。結果顯示，即便在靜息狀態下，微血管內流速也存在變異系數（CV ） 約為 30% 的顯著起伏。在濾除心跳與呼吸等高頻成分后，波動的幅度仍在1 0% 以上。結合理論分析，這些結果說明：在靜息狀態的生理漲落背景下，實現有效的血流調節需要依賴長程信號傳導介導的多血管協同舒張與收縮。結合網絡結構與血流測量，作者進一步發現，穿通小動脈周圍前3階的微血管與其他區域相比，在拓撲結構上更像“樹”，且血流在分叉處多為發散（“1進2出”）的。有趣的是，調控血管管徑的周細胞恰好就在這前3階的微血管上富集。由此作者推測，這些周細胞可能處于精細調控微循環網絡中血流的最佳位置，而動脈側第3階微血管的灌注區大小可能決定了血流調控的空間分辨率。這一分辨率可能為基于血流動力學的生物醫學成像技術（如功能性磁共振成像）設定了一個生理上的分辨率限制。

綜上，該研究建立了血管網絡結構與血流動力學之間的直接定量聯系，揭示了看似隨機的微循環網絡中血流精細調控的結構基礎與生理約束，為后續研究網絡水平的瞬態血流動力學提供了實驗、計算與理論分析的框架，進而為建立組織—器官水平的定量生理學模型與理論奠定了基礎。

原文鏈接：https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.2521872123

制版人： 十一

參考文獻

[1] X. Ji et al. , “Brain microvasculature has a common topology with local differences in geometry that match metabolic load,”Neuron, vol. 109, no. 7, pp. 1168-1187.e13, Apr. 2021, doi: 10.1016/j.neuron.2021.02.006.

[2] Z. Zhang et al. , “Imaging volumetric dynamics at high speed in mouse and zebrafish brain with confocal light field microscopy,”Nat. Biotechnol., vol. 39, no. 1, Art. no. 1, Jan. 2021, doi: 10.1038/s41587-020-0628-7.

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