Mol Ther?|?耳聾基因DFNB91在聽覺系統中的作用機制及治療策略探究

感音神經性耳聾 嚴重影響我國人口素質、增加國民醫療支出，造成社會健康的沉重負擔 。臨床上對于耳聾的治療常采用佩戴助聽器和人工耳蝸移植，但是這兩種方法有較多的局限性，因此如何從基因水平防治耳聾的發生發展是近年來的研究重點。 感音神經性 耳聾發生的原因包括遺傳因素和環境因素，我國每年的新生兒中有0.1%-0.3%為先天性耳聾，其中超過50%的先天性耳聾是 由 基因突變引起的遺傳性耳聾。隨著二代測序的廣泛應用，越來越多的耳聾基因被發現，目前已有1 3 0多個耳聾基因被發現會導致非綜合征性耳聾。SERPINB6是第一個被發現的蛋白酶抑制劑耳聾基因 ，根據耳聾基因的命名原則被命名為 DFNB91 ，該基因的致聾機制和治療策略還不清楚。

近日，東南大學柴人杰教授和南京鼓樓醫院高下教授團隊合作在Molecular Therapy雜志上發表了Dysregulation of Serpinb6a-Gch1 axis contributes to DFNB91 deafness that is amendable to gene therapies的文章， 研究團隊發現耳聾基因 Serpinb6a 通過抑制GCH1/BH4軸維持聽覺功能，使用GCH1的抑制劑DAHP可以有效 挽救 Serpinb6a 缺失導致的聽力損失 。 通過 Anc80L65-Myo15載體 將外源 Serpinb6a 遞送至 內耳，成功 實現 了 Serpinb6a 敲除 小鼠聽力 的長期恢復。

該團隊利用 Serpinb6a 敲除小鼠模型進行研究，觀察到該基因缺失會引起漸進性聽力損失和毛細胞凋亡。通過轉錄組測序分析，發現 Serpinb6a 敲除會導致 四氫生物蝶呤（BH4） 合成的限速酶— GTP環化水解酶（GCH1） 表達升高。GCH1在 芳香族氨基酸 的代謝中發揮重要作用 ， 其催化產物BH4不僅 影響芳香族氨基酸代謝及兒茶酚胺等神經遞質的產生，同時也是多種一氧化氮合成酶（NOS）的活性維持劑，可與NOS緊密結合，利用分子氧，NOS可催化左旋精氨酸生成一氧化氮（NO） 。該團隊進一步的實驗證明， Serpinb6a 敲除會導致BH4，iNOS及NO產生增加。使用GCH1抑制劑DAHP可以有效緩解 Serpinb6a 缺失導致的聽力損失。

為了探究長效挽救 Serpinb6a -/- 小鼠聽力的方法，該團隊構建了Anc80L65-Myo15-Serpinb6a-HA病毒，該病毒可以靶向性的將外源 Serpinb6a 遞送至毛細胞。研究結果發現該外源基因的導入可以長久維持 Serpinb6a -/- 小鼠聽力。

以上研究成果不僅明確了耳聾基因 Serpinb6a 在內耳中的作用機制，更為治療該基因缺失導致的耳聾提供了治療策略。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.01.030

制版人：十一

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