mTORC1-ILC2信號軸失衡導致肥胖相關胰島素抵抗——脂肪免疫代謝調控新機制獲揭示

肥胖及其伴隨的代謝綜合征，如 2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病，已成為全球性的重大公共衛生問題。肥胖相關的脂肪組織慢性低度炎癥是推動胰島素抵抗的關鍵因素之一。除經典的 T 細胞、巨噬細胞外，近年來 2 型天然淋巴細胞（ ILC2s ）被發現在維持脂肪組織穩態、促進米色脂肪生成和抑制炎癥中扮演重要角色【1-3】。研究發現肥胖狀態下 ILC 2s 功能受損，然而，其分子機制尚不完全清楚。

近日，上海交通大學醫學院沈蕾和孫計萍團隊在Cellular & Molecular Immunology上發表了題為Obesity disrupts ILC2 metabolic and functional homeostasis by inhibiting mTORC1 signaling的研究論文。該研究系統揭示了肥胖狀態下，脂肪組織ILC2s中哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合體1（ mTORC1 ）信號通路活性下降，通過細胞代謝重編程導致免疫效應功能降低，進而加劇脂肪組織炎癥和全身胰島素抵抗。機制研究發現， mTORC1 通過 HIF-1 α上調 PPAR γ表達，促進線粒體生物合成和 IL-33 受體 ST2 的表達從而調控 ILC 2 的效應功能，為理解肥胖相關代謝紊亂的免疫機制提供了新視角，并為靶向脂肪免疫代謝治療代謝性疾病提供了潛在新策略。

mTORC1 是細胞內重要的代謝調控樞紐，在免疫細胞發育分化和功能活化中起關鍵作用【4】。研究團隊首先通過 RNA-seq 和磷酸化蛋白檢測發現，高脂飲食（ HFD ）誘導的肥胖小鼠以及 2 型糖尿病患者的脂肪組織 ILC2s 中， mTORC1 信號通路活性顯著降低。機制探索表明肥胖小鼠血清中升高的游離脂肪酸（如棕櫚酸）可直接抑制 ILC2s 中 mTORC1 的活化。為明確 mTORC1 在 ILC2 中的調控功能，團隊構建了 ILC 譜系特異性（ Id2-CreERT2 ）或 ILC2 特異性（ R5/+ ）敲除 mTORC1 核心蛋白 Raptor 的小鼠模型。結果發現， Raptor 缺失導致脂肪組織 ILC2s 數量減少、增殖能力下降、 IL-5 和 IL-13 等 2 型細胞因子產生受損。 這表明 mTORC1 信號對維持 ILC2 的穩態和效應功能至關重要。

在機體代謝水平， ILC2 特異性 Raptor 敲除小鼠在高脂飲食誘導下，雖體重和脂肪含量無差異，卻表現出更嚴重的空腹高血糖、葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗。其脂肪組織中炎癥性巨噬細胞（尤其是 M1 型）浸潤增加，抗炎環境被破壞，形成了促胰島素抵抗的微環境。過繼轉移實驗進一步證實，來自 Raptor 敲除小鼠的 ILC2s 無法改善受體肥胖小鼠的糖代謝，凸顯了 mTORC1 信號對 ILC2 代謝調節功能的必要性。 在細胞代謝水平，團隊發現 mTORC1 缺失的 ILC2s 氧化磷酸化（ OXPHOS ）能力減弱，線粒體質量、 ATP 生成和備用呼吸容量均下降。 RNA-seq 提示線粒體生物合成相關基因（如 Ppargc1a, Tfam ）表達下調。 這表明 mTORC1 通過調控線粒體代謝維持 ILC2 的適應性。 進一步機制研究發現 mTORC1 主要通過 PPAR γ調控 ILC2 線粒體代謝與效應功能。

已知 PPAR γ可調控 IL-33 受體 ST2 的表達【5】，本研究發現 mTORC1-PPAR γ軸確實調控 ILC2s 表面 ST2 的表達水平。 Raptor 缺失的 ILC 2 表面 ST2 表達下降導致 ILC2 對 IL-33 的反應性降低，而回補 ST2 同樣能部分恢復 Raptor 缺失 ILC2s 的功能下降。這些結果表明 mTORC1-PPAR γ -ST2 是一條連續的信號軸，共同維持 ILC2 的活化狀態。上游機制研究表明， mTORC1 通過促進低氧誘導因子 -1 α（ HIF-1 α）的表達來上調 PPAR γ。抑制 HIF-1 α可消除 WT 與 KO ILC2s 在 PPAR γ表達、線粒體質量及細胞功能上的差異。因此， mTORC1 – HIF-1 α– PPAR γ構成了調控脂肪組織 ILC2 代謝與功能的核心信號通路。

圖 1. 肥胖通過抑制 mTORC1 信號調控脂肪 ILC2 功能的作用機制模型

綜上所述，本研究首次系統闡明了在肥胖狀態下，脂肪組織微環境中的游離脂肪酸抑制 ILC2s 中 mTORC1 信號，進而通過 HIF-1 α– PPAR γ軸損害其線粒體代謝、 ST2 表達及效應功能，最終導致脂肪組織炎癥加劇和全身胰島素抵抗的分子機制。 該研究不僅深化了對肥胖相關免疫代謝紊亂的認識，也提示靶向脂肪組織 ILC2 的 mTORC1-PPAR γ通路，或通過改善 ILC2 代謝適應性，可能成為治療肥胖相關 2 型糖尿病等代謝性疾病的新思路。

上海交通大學醫學院沈蕾 研究員 和孫計萍 副研究員為該論文共同通訊作者，博士生胡琳和王冬娣為共同第一作者。中國科學院上海營養與健康研究所邱菊研究員和南京大學醫學院附屬鼓樓醫院王洪東副研究員為本研究提供了重要支持與幫助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41423-026-01389-9

制版人：十一

參考文獻

1 Stefan N & Cusi K. A global view of the interplay between non-alcoholic fatty liver disease and diabetes.

2 Sun J, Zhang Y, Zhang Q, Hu L, Zhao L, Wang H, et al. Metabolic regulator LKB1 controls adipose tissue ILC2 PD-1 expression and mitochondrial homeostasis to prevent insulin resistance.Immunity.2024;57.

3 Brestoff JR, Kim BS, Saenz SA, Stine RR, Monticelli LA, Sonnenberg GF, et al. Group 2 innate lymphoid cells promote beiging of white adipose tissue and limit obesity.Nature.2015;519:242 -246.

4 Tang J, Yang L, Guan F, Miller H, Camara NOS, James LK, et al. The role of Raptor in lymphocytes differentiation and function.Front Immunol.2023;14:1146628 .

5 Xiao Q, He J, Lei A, Xu H, Zhang L, Zhou P, et al. PPARγ enhances ILC2 function during allergic airway inflammation via transcription regulation of ST2.Mucosal Immunol.2021;14:468 -478.

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