多靶點(diǎn)機(jī)制新藥IND獲批，1.7億高尿酸患者將迎新選擇

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心公開(kāi)信息顯示，深圳琺瑪易藥品科技有限公司自主研發(fā)的1類新藥XRF-1021臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)，擬針對(duì)痛風(fēng)伴高尿酸血癥開(kāi)展臨床研究。該項(xiàng)多靶點(diǎn)機(jī)制的降尿酸新藥推進(jìn)上市，有望解決痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者在療效與安全性抉擇中面臨的兩難困境。

臨床需求迫切：龐大患者群體與現(xiàn)有療法的局限

高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球及中國(guó)患者數(shù)量龐大，且呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的《成人高尿酸血癥與痛風(fēng)食養(yǎng)指南（2024年版）》，我國(guó)成人居民高尿酸血癥患病率為14%，痛風(fēng)患病率為0.86%~2.20%[1]。基于以上流行病學(xué)數(shù)據(jù)，初步估算我國(guó)高尿酸血癥患者約為1.67億人，痛風(fēng)患者約為1023~2618萬(wàn)人。

目前臨床主要依賴兩類降尿酸藥物：黃嘌呤氧化酶抑制劑（如別嘌醇、非布司他）和促尿酸排泄藥（如苯溴馬隆、雷西納德）。然而，這些藥物均存在不同程度的局限性。別嘌醇在特定基因型人群中有引發(fā)嚴(yán)重超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，研究表明這種反應(yīng)與HLA-B*5801基因突變相關(guān)，中國(guó)漢族人群攜帶該基因型的頻率為10%～20%，明顯高于白種人（0.7%～2%）；非布司他可能增加伴有心血管疾病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此美國(guó)、加拿大、日本等國(guó)家已對(duì)該藥發(fā)布了相關(guān)警告；苯溴馬隆因可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷而未被美國(guó)食品藥品監(jiān)督局（FDA）批準(zhǔn)上市，且陸續(xù)從歐洲國(guó)家退市；雷西納德有嚴(yán)重的腎臟毒性，說(shuō)明書(shū)中黑框警示可能引發(fā)急性腎衰竭[2]。這些安全性問(wèn)題凸顯了臨床對(duì)更安全、有效的新型降尿酸藥物的迫切需求。

研發(fā)趨勢(shì)轉(zhuǎn)向：聚焦URAT1靶點(diǎn)與多靶點(diǎn)探索

當(dāng)前降尿酸藥物的研發(fā)重點(diǎn)已轉(zhuǎn)向促尿酸排泄方向，其中腎臟尿酸重吸收的關(guān)鍵蛋白——尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）成為最熱門(mén)的靶點(diǎn)之一。國(guó)內(nèi)已有十余款該靶點(diǎn)藥物進(jìn)入臨床階段，從研發(fā)格局來(lái)看，進(jìn)展較快的在研藥物主要圍繞雷西納德、苯溴馬隆兩大經(jīng)典結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，多數(shù)研發(fā)集中于對(duì)URAT1的強(qiáng)效抑制。

然而，尿酸在腎臟的排泄是一個(gè)涉及多步驟、多轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的復(fù)雜過(guò)程（圖1、2）。除了位于管腔膜的URAT1，位于腎小管基底外側(cè)膜的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9（GLUT9）同樣是調(diào)控尿酸代謝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。其中，GLUT9a作為尿酸從腎小管細(xì)胞內(nèi)返回血液循環(huán)的唯一通道（圖2），對(duì)維持機(jī)體尿酸穩(wěn)態(tài)起著至關(guān)重要的調(diào)控作用[3]。近年來(lái)，學(xué)術(shù)界與產(chǎn)業(yè)界開(kāi)始關(guān)注同時(shí)調(diào)控多個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)的策略，以期實(shí)現(xiàn)更符合生理、更安全的尿酸排泄促進(jìn)效果。

圖1 體內(nèi)尿酸在腎臟的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程

圖2 體內(nèi)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制圖

XRF-1021：一種新型多靶點(diǎn)作用機(jī)制的探索

公開(kāi)資料顯示，XRF-1021是一種新型多靶點(diǎn)抑制劑，其特點(diǎn)在于對(duì)URAT1、GLUT9a與GLUT9b等多個(gè)尿酸重吸收關(guān)鍵靶點(diǎn)具有相近的抑制活性。這種均衡抑制的設(shè)計(jì)，旨在避免因?qū)我话悬c(diǎn)過(guò)度抑制而可能導(dǎo)致的局部尿酸濃度驟升，理論上有利于更平緩、協(xié)同地促進(jìn)尿酸排泄。

此外，該化合物對(duì)負(fù)責(zé)尿酸分泌的OAT1、OAT3等蛋白無(wú)明顯抑制作用，且有研究提示其可能上調(diào)某些尿酸分泌蛋白（如OAT3、NPT4）的表達(dá)。這種“溫和抑制重吸收”與“潛在促進(jìn)主動(dòng)分泌”相結(jié)合的機(jī)制，是其區(qū)別于傳統(tǒng)強(qiáng)效URAT1抑制劑的一個(gè)特點(diǎn)。

機(jī)制差異帶來(lái)的潛在優(yōu)勢(shì)：安全性與附加獲益的考量

從作用機(jī)制分析，這類多靶點(diǎn)、均衡抑制的策略可能帶來(lái)多方面潛在優(yōu)勢(shì)：

1. 可能降低腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)。傳統(tǒng)強(qiáng)效URAT1抑制劑可能導(dǎo)致尿酸在腎小管特定段位局部濃度過(guò)高，增加尿酸結(jié)晶和結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)。XRF-1021通過(guò)多靶點(diǎn)協(xié)同作用，可能使尿酸排泄過(guò)程更為平緩，分散尿酸濃度峰值，從而在理論上具備更低的腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)。

2. 避免干擾其他生理通路。URAT1、OAT1等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不僅涉及尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)，也參與其他內(nèi)源性物質(zhì)或藥物的排泄。強(qiáng)效抑制這些靶點(diǎn)可能干擾乳酸、葉酸等物質(zhì)的平衡，或影響合用藥物的代謝。XRF-1021對(duì)OAT1等靶點(diǎn)抑制活性弱，可能減少此類脫靶效應(yīng)帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

3. 區(qū)別于黃嘌呤氧化酶抑制劑的路徑。XRF-1021不抑制黃嘌呤氧化酶，從而避免了該類藥物潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)爭(zhēng)議，為有心血管基礎(chǔ)疾病的患者提供了另一種選擇。

4. 額外的抗炎與腎保護(hù)潛力。值得注意的是，該化合物最初源于HIPK2靶點(diǎn)的研究，臨床前數(shù)據(jù)顯示其可能通過(guò)抑制相關(guān)信號(hào)通路，發(fā)揮抗炎和緩解腎間質(zhì)纖維化的作用[4]。這為高尿酸血癥常伴隨的慢性腎臟病進(jìn)展及炎癥狀態(tài)提供了潛在的綜合管理思路，但其臨床價(jià)值仍需后續(xù)試驗(yàn)驗(yàn)證。

上市推進(jìn)，期待更多臨床用藥新選擇

面對(duì)上億痛風(fēng)及高尿酸血癥患者的臨床需求，現(xiàn)有藥物的安全性局限推動(dòng)了新藥研發(fā)不斷向更精準(zhǔn)、更安全的方向探索。XRF-1021所代表的“多靶點(diǎn)、均衡抑制、協(xié)同促排”的機(jī)制，反映了當(dāng)前降尿酸藥物研發(fā)的一個(gè)新思路：即從追求單一靶點(diǎn)的強(qiáng)效抑制，轉(zhuǎn)向?qū)δ蛩崤判股砭W(wǎng)絡(luò)的更全面、更溫和的調(diào)控，以期在保證療效的同時(shí)，從機(jī)制上優(yōu)化安全性。

當(dāng)然，該藥物的最終療效與安全性優(yōu)勢(shì)，仍需嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。但其獨(dú)特的機(jī)制設(shè)計(jì)，無(wú)疑為降尿酸治療領(lǐng)域提供了新的候選方案和研發(fā)視角。未來(lái)，隨著更多不同作用機(jī)制藥物的涌現(xiàn)，醫(yī)生和患者將有望擁有更豐富、更個(gè)性化的治療選擇，從而更好地管理高尿酸血癥及相關(guān)并發(fā)癥。

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[1] 方海琴 , 姜萍 , 王永俊 , 等 . 成人高尿酸血癥與痛風(fēng)食養(yǎng)指南 (2024 年版 )[J]. 衛(wèi)生研究 , 2024, 53(03):352-356.

[2] 王昱, 張卓莉. 新型降尿酸藥物多替諾雷治療高尿酸血癥研究進(jìn)展. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2024, 28(06):422-426.

[3] Li R, Wu B, Han M, et al. Uric Acid Metabolic Disorders in Pituitary-Target Gland Axis. Diabetes Metab Syndr Obes. 2024, 17:661-673.

[4] Hu X, Wang S, Fu S, et al. Discovery of XRF-1021, a 2,4-disubstituted-5-fluoropyrimidine derivative as a homeodomain-interacting protein kinase 2 inhibitor for the treatment of chronic kidney disease. Eur J Med Chem. 2026, 302(Pt 2):118353.

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