新型生物標(biāo)志物！青島大學(xué)附屬醫(yī)院：增強(qiáng)抗腫瘤免疫和改善癌癥患者臨床結(jié)局有前景的治療策略

近日，青島大學(xué)附屬醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Targeting RRBP1 reverses immune evasion and enhances immunotherapy efficacy via the CXCL10-CXCR3 axis in bladder cancer”，本研究中發(fā)現(xiàn)RRBP1 過(guò)表達(dá)在體外和體內(nèi)均促進(jìn)了膀胱癌的增殖和轉(zhuǎn)移。RNA 測(cè)序和單細(xì)胞 RNA 測(cè)序顯示，抑制 RRBP1 可激活免疫相關(guān)通路，并通過(guò)改變 CD8+T 細(xì)胞亞群的浸潤(rùn)重塑腫瘤免疫微環(huán)境，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫。從機(jī)制上講，抑制 RRBP1 可增強(qiáng)癌細(xì)胞分泌 CXCL10，其與 CD8+T 細(xì)胞上的 CXCR3 結(jié)合，促進(jìn)干擾素-γ 和顆粒酶 B 的表達(dá)。此外，遺傳和藥理學(xué)抑制 RRBP1 可使腫瘤對(duì)抗 PD-L1 治療更敏感。研究結(jié)果表明，RRBP1 是一種與炎癥免疫相關(guān)的基因，它通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的 CXCL10-CXCR3 軸來(lái)抑制腫瘤進(jìn)展并提高免疫治療的效果。

膀胱癌治療現(xiàn)狀與免疫療法挑戰(zhàn)及新分子探索需求

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膀胱癌（BC）是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是泌尿系統(tǒng)中高度轉(zhuǎn)移性的腫瘤，在 2024 年全球發(fā)病率排名第七，死亡率排名第八。膀胱癌主要分為兩種臨床病理亞型：非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）。手術(shù)干預(yù)是 NMIBC 的主要治療方法，對(duì)部分 MIBC 也適用；然而，對(duì)于轉(zhuǎn)移性膀胱癌，手術(shù)與傳統(tǒng)放療或化療的結(jié)合未能取得令人滿(mǎn)意的療效。近期研究表明，免疫療法，尤其是程序性細(xì)胞死亡蛋白 1（PD-1）/程序性死亡配體 1（PD-L1）抑制劑，在多種癌癥中增強(qiáng)抗腫瘤免疫方面是一種很有前景的策略。盡管免疫療法改善了部分膀胱癌患者的生存率，但仍有約 70% 的患者從中獲益有限。因此，尋找能抑制腫瘤進(jìn)展并增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的新分子仍十分必要。

RRBP1 在體外和體內(nèi)均促進(jìn)膀胱癌的增殖和轉(zhuǎn)移

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為了評(píng)估 RRBP1 抑制對(duì)腫瘤進(jìn)展的影響，研究人員采用 shRNA 技術(shù)進(jìn)行基因抑制或使用雷得唑來(lái)進(jìn)行藥理抑制。通過(guò) RT-qPCR 和蛋白質(zhì)印跡法驗(yàn)證了 RRBP1 敲低的效果。細(xì)胞功能檢測(cè)表明，無(wú)論是基因抑制還是藥理抑制 RRBP1，均顯著抑制 T24 和 MB49 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，這在 CCK-8、集落形成和遷移實(shí)驗(yàn)中均有體現(xiàn)。

在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，研究人員將免疫功能正常的鼠皮下注射 shRRBP1 或 shNC MB49 細(xì)胞，將免疫缺陷鼠皮下注射 shRRBP1 或 shNC T24 細(xì)胞。此外，免疫功能正常和免疫缺陷的鼠接受或不接受雷得唑來(lái)?治療。結(jié)果表明，RRBP1 的基因或藥物抑制可減緩腫瘤生長(zhǎng)。另外，將 shRRBP1-LUC 或 shNC-LUC 細(xì)胞經(jīng)尾靜脈注入免疫功能正常或免疫缺陷的鼠體內(nèi)，以構(gòu)建肺轉(zhuǎn)移模型。研究人員發(fā)現(xiàn)，RRBP1 的基因或藥物抑制可減少肺部轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)量。這些結(jié)果表明，RRBP1 敲低可抑制膀胱癌的進(jìn)展。

腫瘤內(nèi)在的 RRBP1 抑制可觸發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)

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為了確定抑制 RRBP1 是否能增強(qiáng)抗腫瘤免疫，研究人員對(duì) shNC 和 shRRBP1 腫瘤組織進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組分析，以確定差異調(diào)節(jié)的生物學(xué)過(guò)程和通路。共鑒定出 535 個(gè)差異表達(dá)基因（DEGs），包括 318 個(gè)上調(diào)基因和 217 個(gè)下調(diào)基因。基因集富集分析（GSEA）顯示，低 RRBP1 表達(dá)組在免疫反應(yīng)通路中顯著富集。免疫組化染色、多重免疫組化（mIHC）和流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)表明，RRBP1 抑制顯著增加了腫瘤微環(huán)境（TME）中 CD8+ T 細(xì)胞的浸潤(rùn)。這些結(jié)果表明，RRBP1 抑制增強(qiáng)了膀胱癌 ?（BC）的抗腫瘤免疫。

腫瘤內(nèi)在的 RRBP1 抑制可觸發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)

結(jié)論

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總之，本研究闡明了 RRBP1 介導(dǎo)的膀胱癌?進(jìn)展和免疫逃逸的復(fù)雜機(jī)制，并表明靶向 RRBP1 是一種有前景的治療策略，可增強(qiáng)抗腫瘤免疫并改善膀胱癌?患者的臨床結(jié)局。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/2/e013809-1

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