韋曉慧：從基因變異到宏觀生命色彩——跨尺度形成機制解析丨細胞動力學讀書會第二期

導語

自然界中絢麗多姿的生命色彩，既是視覺的奇觀，也是演化智慧的生動呈現，深刻影響著物種識別、性選擇與環境適應。然而，一個長期懸而未解的核心問題始終存在：肉眼可見的顏色差異，究竟如何從微小的基因變異中涌現？分子層面的細微擾動，又是如何跨越基因調控網絡、細胞行為、組織結構乃至個體尺度，逐級放大，最終“繪制”出具體而穩定的形態表型？

近日，廈門大學團隊以橙肌西氏鮑（

Haliotis gigantea

西湖大學生命科學學院博士后、論文第一作者韋曉慧，將于 2月13日（周四）晚19:30 做客集智俱樂部「」，深度解讀其最新研究工作。歡迎對細胞動力學、生命復雜性及相關交叉領域感興趣的研究者與學子參與，共同探討前沿進展。

關鍵詞：顏色多態性；生物形態建成；基因型-表型；跨尺度調控；通用物理機制；多細胞演化

韋曉慧丨作者

集智俱樂部編輯團隊丨編輯

論文題目：Genetic control of tissue remodeling by a non-coding SNP in ITGA8 explains carotenoid-based color polymorphism in marine mollusks 論文鏈接： https://doi.org/10.1002/advs.202520527 發表時間：2026年1月28日 發表期刊：Advanced Science

作者簡介

韋曉慧，西湖大學生命科學學院博士后。主要研究方向為生物顏色圖案多態性的發育與演化機制。研究將致力于整合遺傳學、顯微成像、生物物理學和定量生物學等多學科交叉方法，多層次系統解析海洋生物、果蠅等不同物種中顏色圖案多樣性的形成規律。通過探究其背后的遺傳與物理作用機制，旨在揭示生物顏色圖案形成的自組織規律和普適性原則，并深入闡釋生物形態復雜性與多樣性的發育與演化規律。

這項研究關注的，并非“生命如何起源”的宏大敘事，而是一個更具體、也更具挑戰性的過程性問題：生命的形態究竟是如何被一步步建成的。 一個單核苷酸（SNP）的改變，一次剪接方式的偏移，一點細胞黏附性質的變化，層層疊加，最終在組織尺度上留下清晰可見的痕跡——一抹橙紅，由此顯現。研究團隊所呈現的，并不是一個戲劇化的突變故事，而是一條由微小擾動逐級放大的跨尺度路徑，展示了復雜表型如何在發育過程中自然生成。

探索自然之色：解碼生物色彩多態性的奧秘

生物體的色彩多態性，為理解生命形態如何形成提供了一個直觀而理想的切入點。從火烈鳥的粉紅羽翼到蝴蝶的斑斕鱗片，從超黑蜘蛛的深邃光澤到花卉在陽光下的艷麗反射，色彩構成了自然界最醒目的差異之一，也承載著豐富的生物學信息。這些看似直觀的視覺特征背后，既蘊含著遺傳變異與發育調控的作用，也反映了細胞與組織在空間結構和物理性質上的系統性差異。

進一步來看，生物色彩的形成遠非單一機制所能解釋。色素分子的攝取、合成與代謝奠定了顏色的化學基礎；基因調控網絡與發育程序決定了色素在不同組織和發育階段的分布；而細胞排列方式、組織結構及其物理特性，則通過影響光的傳播與吸收過程，對最終呈現的顏色進行放大或修飾。即便是看似“由色素決定”的色彩，其表現形式也深受組織微結構的制約。

在此背景下，一個更深層的問題隨之浮現：遺傳變異究竟如何通過改變細胞行為與組織結構，進而影響色素在體內的積累與空間分布？細胞黏附、相分離和界面張力等通用物理過程，又是如何在不同尺度上協同作用，塑造出穩定而可重復的色彩表型？

對這些問題的回答，不僅有助于揭示生物顏色多態性的形成機制，也為理解遺傳調控與物理約束如何共同塑造生物形態提供了新的視角。生物的色彩并非只是自然的裝飾，而是生命系統多層次調控結果的直觀呈現，是通向發育與演化機制的一扇可視化窗口。

一個非編碼SNP的蝴蝶效應：

從分子擾動到宏觀色彩

一切始于一個看似不起眼的單核苷酸多態性——它并不改變任何蛋白質的氨基酸序列，卻深藏于整合素亞基α8（ITGA8）基因的非編碼區，卻由此觸發了一連串層層放大的生物學變化。

研究首先從表型入手。橙色西氏鮑（H. gigantea）以其鮮明的橙紅色肌肉為特征，表現出顯著高于野生型的類胡蘿卜素累積（圖1A-B）。鑒于西氏鮑的類胡蘿卜素主要來源于食物攝取且不在體內發生結構轉化，該差異更可能反映色素在組織層面的吸收、轉運或代謝變化，而非合成途徑的改變，即類胡蘿卜素富集是其色澤形成的關鍵（圖1C-D）。

圖1：野生型和橙肌鮑的類胡蘿卜素含量分析

為解析其遺傳基礎，研究團隊首先構建了高質量、染色體水平的參考基因組（~1.30 Gb)，為后續功能研究提供了堅實平臺（圖2A）。隨后，基于 100 只個體（50 只橙肌鮑與 50 只野生型鮑）的全基因組重測序數據，開展全基因組關聯分析。結果在第 7 號染色體上鑒定出一個顯著關聯區域，其中 SNP rs26532113 的關聯信號最強（圖2B）。單倍型分析進一步表明，所有橙色肌肉個體在 rs26532113周圍共享一個1.80 Mb的單倍型，該單倍型假設為單一祖先模型，則可能的致病變異必定位于該區域內（圖2C）。

在該候選區間內，ITGA8 因其在細胞黏附、細胞—基質相互作用及跨組織物質轉運中的已知功能，被確定為最具解釋力的候選基因。該結果為后續從調控層面解析色彩表型的形成機制奠定了基礎（圖2D）。

圖2：西氏鮑的基因組組裝及全基因組關聯分析。A：西氏鮑基因組景觀；B：橙色肌肉位點的曼哈頓圖。C：與橙色肌肉表型相關的單倍型。所有橙色肌肉個體 rs26532113周圍共享一個1.80 Mb的單倍型，該區域由SNP rs24997956和rs26797726界定。D：橙色肌肉單倍型區域內RefSeq基因模型及基因描述，其中顯示了SNPs的位置。

突變通過調控剪接因子結合驅動RNA剪接

研究團隊注意到，盡管橙肌鮑與野生型在 ITGA8 基因的整體表達水平上并無顯著差異，但其 RNA 剪接方式發生了系統性改變。進一步的定量分析顯示，與野生型相比，橙肌個體中功能完整異構體的比例明顯下降，而異常剪接異構體的比例顯著升高，這表明，顏色差異并非源于基因“表達得多或少”，而是源于“表達出了什么樣的版本”。

圖3：ITGA8異構體及其在野生型和橙肌鮑肌肉中的相對表達。A：ITGA8總表達量未見差異。B-C：轉錄本的剪接模式卻存在關鍵變化。鮑肌肉中存在三種ITGA8剪接異構體，其中異構體3因跳過第2外顯子并缺失關鍵序列，導致其編碼的整合素蛋白的經典β-螺旋槳結構不完整，預測其蛋白功能會嚴重受損。D：定量分析顯示，與野生型鮑比，橙肌鮑中ITGA8異構體1表達比例顯著下調，而異常異構體3顯著上調（P < 0.01），異構體2則無變化。

研究進一步發現與橙色表型高度相關的 SNP rs26532113 位于 ITGA8 基因的非編碼區。該位點在橙肌個體中呈現一致的變異形式，而在野生型中則以另一形式為主。該區域在進化上較為保守，同時具有明顯的調控特征，這提示該SNP可能并非“沉默”變異，而是參與調控基因表達或RNA剪接過程。

圖4：rs26532113調控選擇性剪接的功能驗證。A：該變異位于 ITGA8 基因的第 3 個內含子內。B：遺傳分析顯示，所有橙色肌肉個體在該位點均為“A”等位基因的純合子，而野生型個體則主要為“G”等位基因的純合子或雜合子，提示該變異與表型高度關聯。C：rs26532113位于一個進化上保守的非編碼區域，且染色質可及性測序（ATAC-seq）結果顯示其周圍存在顯著的開放染色質峰，表明該區域具有潛在的調控功能。D：為驗證其功能，研究人員構建了包含“G”（野生型）和“A”（變異型）等位基因的 ITGA8 外顯子-內含子迷你基因報告系統，并在HEK293T細胞中進行表達。E：結果顯示，攜帶“G”等位基因的報告基因僅產生一種正常剪接產物，而攜帶“A”等位基因的則出現兩條額外條帶。Sanger測序確認其為異常剪接事件，包括互斥外顯子（MXE）選擇和外顯子跳躍（SE），直接證明該SNP可改變 ITGA8 的選擇性剪接模式。F-G：在野生型鮑中，ILF2結合于 ITGA8 內含子的“G”等位基因位點，招募剪接復合物，確保正常剪接；而在橙色肌肉個體中，由于“A”突變導致ILF2無法結合，剪接調控失衡，異常剪接事件改變，功能受損的異構體3（缺失關鍵結構域）比例顯著上升。

機制研究結果顯示，在野生型中，該位點能夠被一種參與 RNA 剪接調控的因子識別，從而保證基因按“正常路徑”被處理；而當該位點發生突變后，這種識別能力顯著減弱，剪接過程隨之偏離，異常 RNA 版本的產生頻率明顯上升。細胞實驗進一步證實，僅改變這一個堿基，就足以顯著改變基因生成的 RNA 版本組成。

綜上，這項研究表明，一個不編碼蛋白的遺傳變異，可以通過改變基因信息的處理方式，系統性地影響蛋白功能和細胞行為，并最終在組織層面形成穩定、可見的顏色差異。

從基因調控網絡到組織重塑：

細胞黏附的重新編程

為深入解析野生型與橙肌鮑之間類胡蘿卜素積累差異的分子機制，研究團隊系統整合了轉錄組與磷酸化蛋白質組數據。多組學分析、組織超微結構觀察及功能實驗共同表明，橙肌鮑中類胡蘿卜素的異常積累并非由單一代謝過程驅動，而是源于以整合素為核心的細胞黏附與信號調控網絡的系統性改變。轉錄組和磷酸化蛋白質組數據顯示，與野生型相比，橙肌組織中多種細胞黏附相關分子及其下游信號通路活性整體下降，指向細胞間連接和組織穩定性減弱。

這一分子層面的變化在組織結構上得到直接體現。電鏡觀察顯示，橙肌組織中細胞間隙擴大、細胞外基質減少，組織通透性明顯增強。結合 ITGA8 功能型剪接異構體減少、缺陷型異構體增加的分子證據，結果支持如下機制：整合素功能受損削弱了細胞黏附能力，重塑了組織的物理微環境，從而為類胡蘿卜素在組織中的擴散和富集創造了有利條件。

細胞模型中的功能驗證進一步證實了這一因果關系。降低 ITGA8 功能可直接削弱細胞黏附并促進脂質和類胡蘿卜素積累，而過表達正常 ITGA8 功能則可逆轉上述效應。總體而言，這些結果構建了一條從遺傳調控改變到細胞行為變化，再到組織結構重塑并最終影響色彩表型的多尺度路徑。

圖5：多組學分析、細胞組織重塑及ITGA8可變剪切在類胡蘿卜素累積中的作用。A：轉錄組分析顯示，橙肌鮑肌肉中大量差異表達基因集中于以整合素為核心的細胞黏附與結構調控網絡，包括細胞—細胞連接、細胞—基質相互作用及細胞骨架調控相關通路。整體趨勢表明，橙肌組織中與細胞黏附和組織穩定性相關的分子程序被系統性削弱。B：磷酸化蛋白質組分析顯示，橙肌組織中多種細胞黏附相關蛋白及整合素下游信號分子的磷酸化水平降低，Hippo 等關鍵信號通路活性減弱，提示整合素介導的信號傳導整體受抑。C：透射電鏡觀察顯示，橙肌組織中細胞間隙明顯擴大，細胞膜邊界模糊，細胞外基質減少，呈現出組織通透性增強的超微結構特征。這一結構變化與細胞黏附減弱的分子和信號特征高度一致。D：在細胞模型中敲低 ITGA8 后，細胞黏附能力顯著下降，細胞膜完整性受損，細胞間間隙增大，同時脂質和類胡蘿卜素（玉米黃質）積累顯著增加，表明 ITGA8 功能下降可直接促進色素富集。E–F：功能實驗顯示，過表達正常 ITGA8 異構體可增強細胞黏附并抑制色素攝取；而表達模擬鮑魚缺陷型的異構體3突變體則功能受損，與異構體1相比，反而促進色素沉積，驗證不同剪接產物在功能上的顯著差異。

綜上，本研究首次構建了一條從非編碼SNP →ITGA8-mRNA 剪接失調 → 整合素調控網絡變化 → 改變細胞黏附 → 微環境&組織結構重塑→ 促進色素沉積→ 橙色表型形成的完整機制鏈（圖6），揭示了遺傳變異如何通過級聯作用調控“細胞社會行為”的重編程，跨尺度驅動生物形態創新。這不僅為色素多態性的形成提供了全新解釋，也為理解基因調控如何塑造組織結構與生理功能提供了典范。

“這就像城市交通網絡中一個信號燈的故障，最終改變了整個城市的物流路徑。”研究人員形象地比喻道，“我們看到的，是一個微小的遺傳變化，如何通過重塑‘細胞的社會秩序’，最終‘繪制’出肉眼可見的生命色彩。”

圖6：野生型和橙肌鮑魚類胡蘿卜素差異積累機制的示意圖。該示意圖總結了從遺傳變異到色彩表型形成的完整路徑：非編碼SNP →RNA 剪接失調 → 整合素調控網絡變化 → 改變細胞黏附 → 微環境&組織結構重塑→促進色素沉積→ 橙色表型。

基因型—表型映射的新圖景：

發育是橋梁，物理是約束

長期以來，進化生物學面臨一個核心難題：基因型是如何調控生物表型的？傳統觀點認為，基因組編碼了構建生物形態的“遺傳程序”，新表型源于基因的隨機突變，而形態的演化則由這些變異在繁殖成功率上的差異所驅動。按照這一視角，若發育過程完全由遺傳程序決定，那么理論上可能產生的形態表型種類幾乎不受先驗限制。然而，現實中的發育過程并非無限自由，而是受到所謂“發育約束”的深刻制約。

這些約束并非偶然，而是源于胚胎發育過程中固有的物理與力學機制。值得注意的是，這些機制可能并非生物進化特有，而是細胞集體作為物理系統時必然表現出的普遍特性。這一思想在科學史上早有淵源，例如達西·湯普森（D'Arcy Thompson, 1917）在其經典著作《生長與形態》（On Growth and Form）中便強調，生物形態的形成可由物理規律加以解釋。諸如細胞黏附、相分離、重力、擴散和界面張力等普遍存在于非生命與生命系統中的通用物理過程，同樣在形態發生和圖式形成中扮演關鍵角色。

這些物理原理不僅塑造了組織結構的自組織能力，也在基因調控與最終表型實現之間架起了一座橋梁。它們能夠直接調控細胞的遷移、分化與空間排列，從而限制或引導發育的可能路徑。這種跨尺度的系統視角，為理解基因型-表型映射的非線性本質提供了新的理論框架。生物形態形成與演化可能并非完全由基因“指令”線性決定，而是在基因調控與物理約束共同作用下的動態結果。

這項研究為這一觀點提供了有力的實證支持，揭示了生物表型并非基因的直接產物，而是遺傳調控與物理規律（差異粘附）共同塑造的結果。一個非編碼SNP并未直接“命令”細胞變色，而是通過微調細胞物理參數（如黏附），擾動細胞間的相互作用網絡，間接重構組織微環境，在物理規律放大作用下，自組織出復雜組織結構和顏色。這意味著，基因并不“指定”形態，而是“調節”系統的動態行為。表型多樣性依賴于多層次的反饋與整合，包括基因調控、細胞通訊、物理響應與代謝流動。這一視角不僅為生物多態性的演化提供了機制性解釋，更為解析其他復雜性狀（如體型、器官形態等）提供了方法論啟示。

生命作為物理與信息的交響圖景，恰如一場基因編寫的樂章在物理空間的共鳴：基因設定音階與節奏，物理規律則如聲學原理般決定和聲如何交織，余韻如何擴散。無論是艾倫·圖靈提出的反應-擴散模型解釋動物斑圖的形成，還是Notch信號通路介導的側向抑制決定了神經元的精確間距，我們都能看到，寥寥數個基因編碼的分子（形態發生素），通過簡單的激活-抑制、擴散和降解等物理化學過程，就能在時空尺度上涌現出斑馬的條紋、向日葵的螺旋、乃至我們大腦神經元的復雜連接。生命的美，不在于單一遺傳指令的機械執行，而在于無數簡單規則在時空尺度上自組織、自適應所涌現出的集體智慧——這是發育的詩意，也是進化的深意。

生命之“形”的算法啟示：

從細胞規則到智能系統

當前形態發生（morphogenesis）前沿研究的核心問題，正是：復雜結構如何從簡單的局部規則中“涌現”？理解細胞群體如何感知整體構型、何時啟動與終止構建、以及如何在損傷后實現精準修復，已成為未來生物醫學的關鍵使命。

若我們能夠設計出具備生物級可塑性與魯棒性的系統——即能夠自組織、自修復，并按需構建特定結構的智能生命體或仿生機器，便有望徹底變革再生醫學、組織工程乃至人工智能的發展范式。這不僅意味著器官的體外再生與體內修復成為常態，更預示著一種全新的技術文明：以生命為藍本，造物由“制造”走向“生長”。

未來，文章第一作者將致力于將研究拓展至果蠅、魚類及其他具有顏色與圖案多態性的物種，系統探究這種跨尺度調控機制的普適性，逐步構建“從基因到生物表型”的完整調控圖譜，深入揭示基因如何調控細胞群體通過分子與發育程序形成復雜圖案與形態的內在規律。同時，研究還將聚焦于構建可計算的發育模型，以模擬并預測生物圖案與形態發生的動態過程，嘗試將發育生物學向定量化、可預測的方向邁進。

展望未來，生物學或將實現從“觀察與解釋”向“預測與設計”的范式躍遷。當我們真正讀懂生命，尤其是細胞的語言，理解組織如何通過局部規則“計算”出宏觀結構，或許終將掌握改寫生命形態的鑰匙——不僅重現自然的智慧，更超越其邊界，開啟再生醫學、合成生物學與智能生命系統的新篇章。

講座預告｜第一作者親自解讀

本期細胞動力學讀書會，我們榮幸邀請到本次讀書會發起人之一、西湖大學生命科學學院博士后韋曉慧作為主講人。她將以論文第一作者的身份，于 2月13日（周五）晚7:30，在集智俱樂部線上會議室系統解讀該研究的設計、發現與意義。若您想和韋曉慧老師在會議室直接對話、深入探討，歡迎報名！

報告簡介

自達爾文以“Endless forms most beautiful ”贊頌生命以來，一個根本性問題始終縈繞在科學家的思考之中：生命形態的演化，究竟是一場無邊界的即興生成，還是在某種無形卻受約束的“設計藍圖”之內展開？從一個高度可塑的單細胞起點，生命如何跨越尺度與復雜性的鴻溝，演化出結構精巧、功能多樣的形態？這一躍遷背后，究竟需要怎樣的驅動力？

達爾文所贊嘆的“Endless forms”，或許并非隨意的潑墨，而是在遵循一張由遺傳潛能、物理定律與環境選擇共同繪制的壯麗藍圖。這張藍圖既不預設具體結果，卻在可能性的空間中施加深刻約束，使生命得以在秩序與偶然之間不斷生成新的復雜性。

為了探尋這張“藍圖”的繪制規則，本報告將回顧多年研究成果，并綜合生命起源、實驗演化及理論物理領域的數項突破性研究，旨在從三個層面揭示：生命形態的起點比傳統認知更具可塑性；演化的過程能通過精妙而普適的物理規律實現跨層級的復雜躍遷；而這一切的最終指向，或許是一條用以解釋物質如何在演化中不斷邁向有序與復雜的普適性法則。

分享大綱

1. 從基因變異到宏觀生命色彩——跨尺度形成機制解析

2. 通用物理機制——連接基因與表型的理論橋梁

3. 重新理解多細胞生物形態形成，形態結構與功能的關系以及適應性進化

核心概念

顏色多態性；生物形態建成；基因型-表型；跨尺度調控；通用物理機制；多細胞演化

參考文獻

1. Lenski, Richard E., et al. "The evolutionary origin of complex features." Nature 423.6936 (2003): 139-144.

2. Bozdag, G. Ozan, et al. "De novo evolution of macroscopic multicellularity." Nature 617.7962 (2023): 747-754.

3. Sogabe, Shunsuke, et al. "Pluripotency and the origin of animal multicellularity." Nature 570.7762 (2019): 519-522.

4. Budd, Graham E. "Morphospace." Current Biology 31.19 (2021): R1181-R1185.

5. Wong, Michael L., et al. "On the roles of function and selection in evolving systems." Proceedings of the National Academy of Sciences 120.43 (2023): e2310223120.

2026年2月13日（周五）晚19:30-21:30，騰訊會議線上進行，微信視頻號+集智俱樂部B站號同步直播，感興趣的朋友掃碼報名加入細胞動力學讀書會后，可進入學員群進行交流。

直播信息

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「細胞動力學:基因網絡、群細胞、組織形態與發育」

本次讀書會由李輝、王維康、韋曉慧三位學者及王艷博士共同發起，并沿兩條主線展開：一是探討細胞命運、多穩態等理論核心；二是結合單細胞測序、時序推斷等方法，學習如何將靜態數據轉化為動態模型。

本次讀書會中將融合物理學、復雜科學與系統生物學，從Waddington景觀、自組織臨界，到反應-擴散模型與類器官實驗，繪制一幅理解細胞命運與群體動力學的連貫地圖。

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