清華大學與突尼斯大學聯合解碼野生駱駝MERS-CoV自然感染抗體免疫反應特征

中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）是致病性最強的人類冠狀病毒，該病毒可從自然感染的野生單峰駝向人類傳播，構成持續的感染和致病風險。2012年首次在沙特阿拉伯發現，該病毒已導致全球約2600多例病例和900多例死亡。其中絕大多數的感染和死亡病例由沙特阿拉伯王國報告。阿拉伯半島和非洲的野生單峰駝作為MERS-CoV 的主要自然宿主和傳染源，從幼齡到成年呈現MERS-CoV抗體逐漸增強的趨勢，有的地區抗體陽性率高達90%以上，對單峰駝的免疫保護發揮著重要作用。然而，這些抗體的效價、特異性、結構特征和保護機制不詳。目前也尚無獲批的 MERS-CoV 特異性抗病毒治療藥物和疫苗。研究自然感染單峰駝的抗體應答，尤其研究其產生獨特的遺傳、結構和功能特征的納米抗體，能為研發 MERS-CoV 有效防治手段提供優質的候選分子，也為研發高效疫苗提供指導和參考。

2026年2月9日，清華大學基礎醫學院張林琦教授團隊、生命學院王新泉教授團隊聯合突尼斯大學醫學院Balkiss Bouhaouala-Zahar教授團隊，在PNAS期刊在線發表了題為“Decoding antibody response to MERS-CoV in wild dromedary camels（解碼野生駱駝MERS-CoV自然感染的抗體反應）”的研究論文。該研究首次對野生單峰駝的 MERS-CoV 抗體應答進行進行了全面深入研究，篩選出一系列具有高效中和活性的納米抗體。這些納米抗體可識別病毒刺突蛋白受體結合域（RBD）上尚未被報道的結合與中和位點，遺傳與結構功能特征獨特，不僅為解析單峰駝的抗 MERS-CoV 免疫機制提供了新視角，也為 MERS-CoV 預防和治療藥物的研發篩選出極具潛力的候選分子。

研究團隊采集 9 頭野生單峰駝的血液樣本，檢測血漿抗體對 MERS-CoV、SARS-CoV-1、SARS-CoV-2 刺突蛋白三聚體及 RBD 的結合活性，從中和活性最高的單峰駝 D17 中，通過VHH 噬菌體文庫構建與篩選得到 34 條獨特的納米抗體VHH序列。通過陽性 納米抗體VHH的遺傳特征分析發現，這些序列具有全新的遺傳特征：含異常長的 CDR3 區（75.7% 的序列 CDR3≥22 個氨基酸），顯著長于實驗免疫駝源納米抗體；約 26% 的序列使用此前未報道的IGHV種系基因，遺傳多樣性更高，且多數序列含額外的半胱氨酸殘基，可形成第二對二硫鍵增強納米抗體結構穩定性。

圖1. VHH-227和VHH-T71與MERS-CoV RBD復合物結構解析

（摘自文章Figure 5）

研究團隊選取8株不同系統發育簇的代表納米抗體構建VHH-hFc 融合蛋白深入研究，測試其對 MERS-CoV RBD 具有高親和力結合和高效中和活性，解離常數（KD）低至 7.71×10?12 M，假病毒中和 IC50為 1.05~9.55 ng/mL，且與SARS-CoV-1和SARS-CoV-2無交叉反應，靶向特異性強。研究團隊進而對代表性的納米抗體VHH-227和VHH-T71開展結構生物學研究，解析其與 MERS-CoV RBD 形成的二元 / 三元復合物晶體結構，明確二者在RBD上的結合位點、與 RBD 的相互作用殘基及結合模式，展示出兩種截然不同的納米抗體中和機制：VHH-227結合于RBD的DPP4結合位點，與 DPP4 的結合區域高度重疊，通過完全阻斷病毒受體結合實現 100% 中和；VHH-T71結合于RBD的核心亞結構域，為首次報道的 MERS-CoV 第 4 組表位的抗體，不與 DPP4 競爭結合，而是通過誘導刺突蛋白 S1 亞基部分脫落、刺突三聚體聚集的機制實現約 80% 的中和。VHH-227 和 VHH-T71 靶向的表位在MERS-CoV 流行株中高度保守，二者對已發現的 MERS-CoV天然RBD突變株及突變組合均保持完全的中和活性，具備應對病毒突變的廣譜性。

圖2. 納米抗體VHH-227-hFc和VHH-T71-hFc的中和機制研究

（摘自文章Figure 7）

本研究發現的新型納米抗體為MERS-CoV防治藥物研發提供了極具潛力的候選分子，同時也為解析單峰駝抗MERS-CoV的天然抗體免疫水平、遺傳和功能特點、理解冠狀病毒的跨物種傳播和抗體保護機制提供了重要的依據和參考。

清華大學基礎醫學院張林琦，生命學院王新泉，突尼斯大學醫學院Balkiss Bouhaouala-Zahar課題組為本論文的共同通訊作者。清華大學與突尼斯大學聯合培養學生Faten Idoudi、清華大學出站博士后王若珂、清華大學博士田龍為該論文共同第一作者。本研究得到了中國國家重點研發計劃、新發突發與重大傳染病防控國家科技重大專項、國家自然科學基金、清華大學專項基金、巴斯德研究所網絡以及突尼斯高等教育與科學研究部等的資助。

文章鏈接

https://doi.org/10.1073/pnas.2513716123

識別微信二維碼，添加抗體圈小編，符合條件者即可加入抗體圈微信群！

請注明：姓名+研究方向！

本公眾號所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來源和作者，不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系(cbplib@163.com)，我們將立即進行刪除處理。所有文章僅代表作者觀點，不代表本站立場。