FSHW | 牡蠣抗凝肽緩解凝血酶誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能障礙和血栓形成表型

本文系Food Science and Human Wellness原創(chuàng)編譯，歡迎分享，轉(zhuǎn)載請(qǐng)授權(quán)。

Introduction

心血管疾病是全球主要死因之一，包括心臟和血管疾病。高血壓、吸煙、不健康飲食等因素可導(dǎo)致心血管疾病，其中血栓是常見的誘因。血栓形成涉及多種因素，包括凝血酶和內(nèi)皮細(xì)胞。凝血酶在血栓形成中起關(guān)鍵作用，但過多的凝血酶會(huì)損傷內(nèi)皮細(xì)胞。目前的凝血酶抑制劑雖有效，但副作用明顯，因此需要尋找更安全有效的替代品。食品中的生物活性肽被認(rèn)為具有潛在的抗血栓作用，可作為健康產(chǎn)品和特醫(yī)食品的重要成分。大連工業(yè)大學(xué)國家海洋食品工程技術(shù)研究中心青年教師程述震、杜明教授等研究了牡蠣抗凝肽能緩解凝血酶誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能障礙和血栓形成表型，為其他食源性多肽抗凝機(jī)制的探究奠定了理論基礎(chǔ)。

Results and Discussion

牡蠣肽阻礙了凝血酶刺激的 HPMEC 活化

牡蠣肽能有效抑制凝血酶誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞激活，并減少細(xì)胞釋放的IL-6和vWF等激活標(biāo)志物。通過競爭性機(jī)制，P-2-CG能與凝血酶結(jié)合并阻止其與底物的作用，進(jìn)而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受過度凝血酶損傷。

牡蠣肽下調(diào)凝血酶誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮促血栓形成表型

內(nèi)皮細(xì)胞在血栓形成和止血過程中起著至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。在病理情況下，內(nèi)皮細(xì)胞被激活，產(chǎn)生大量凝血酶，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞從抗凝血狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榇倌獱顟B(tài)。凝血酶通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子，從而引發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致血栓形成。牡蠣肽能有效抑制凝血酶誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞激活，減少促凝血標(biāo)志物（如IL-6和vWF）的釋放。通過與凝血酶競爭結(jié)合，并阻止其與底物的作用，從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受過度凝血酶的損傷。此外，牡蠣肽還能降低血漿中凝血酶的生成，延長血栓形成時(shí)間，抑制血栓形成。

牡蠣肽可修復(fù)凝血酶誘導(dǎo)的 HPMEC 內(nèi)皮屏障功能障礙

內(nèi)皮細(xì)胞形成一種選擇性屏障，將血液與組織隔開。這種屏障的完整性可能會(huì)受到各種炎癥和促血栓介質(zhì)（細(xì)胞因子、凝血酶等）的影響，伴隨著可逆的細(xì)胞萎縮和內(nèi)皮細(xì)胞間隙形成。作者評(píng)估了P-2-CG對(duì)凝血酶誘導(dǎo)的屏障功能障礙的保護(hù)作用。凝血酶引起的通透性與內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞骨架重塑有關(guān)，包括應(yīng)力纖維形成（F-肌動(dòng)蛋白）和黏附連接蛋白（血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附素）的位置移位。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，P-2-CG預(yù)處理可減輕凝血酶引起的電阻下降幅度，并延遲屏障功能障礙的發(fā)生。此外，100 μmol/L P-2-CG顯著增強(qiáng)了內(nèi)皮細(xì)胞在與凝血酶孵育后的屏障功能恢復(fù)速度，與單獨(dú)與凝血酶孵育的細(xì)胞相比。雖然內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能在與凝血酶接觸后的1.5 h內(nèi)恢復(fù)到基線水平，但P-2-CG預(yù)處理后的恢復(fù)程度明顯優(yōu)于單獨(dú)凝血酶孵育的細(xì)胞。

牡蠣肽負(fù)向調(diào)節(jié)凝血酶誘導(dǎo)的信號(hào)通路

在研究中，作者評(píng)估了P-2-CG對(duì)凝血酶誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能障礙的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，P-2-CG預(yù)處理可以減輕凝血酶引起的內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，并延遲屏障功能障礙的發(fā)生。此外，P-2-CG還能顯著增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞在與凝血酶接觸后的屏障功能恢復(fù)速度。研究還發(fā)現(xiàn)，P-2-CG可以減少凝血酶引起的應(yīng)力纖維形成，并保護(hù)細(xì)胞間連接蛋白在細(xì)胞間連接處的分布。此外，P-2-CG預(yù)處理還可以抑制凝血酶誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)，通過阻斷NF-κB信號(hào)通路減少炎癥和黏附分子的表達(dá)。這些結(jié)果表明，P-2-CG可能通過多種途徑抑制凝血酶引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，為內(nèi)皮功能障礙和血栓形成的治療提供了新思路。

Conclusion

研究人員對(duì)牡蠣肽在凝血酶誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙中的作用進(jìn)行了深入探究。他們發(fā)現(xiàn)，牡蠣肽能夠顯著減輕凝血酶引起的內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，延緩屏障功能障礙的發(fā)生，并加快內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能的恢復(fù)速度。此外，牡蠣肽還能抑制凝血酶誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞應(yīng)力纖維形成，保護(hù)細(xì)胞間連接蛋白在細(xì)胞間連接處的分布。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還顯示，牡蠣肽預(yù)處理可以顯著降低凝血酶誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)水平，通過阻斷NF-κB信號(hào)通路減少炎癥和黏附分子的表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)表明，牡蠣肽可能通過多種途徑發(fā)揮保護(hù)作用，有望成為治療內(nèi)皮功能障礙和血栓形成的潛在策略。

第一作者簡介

程述震，大連工業(yè)大學(xué)食品學(xué)院副教授，碩士生導(dǎo)師，H指數(shù)15。主要研究方向：生物活性肽構(gòu)效關(guān)系及功能機(jī)制、食品蛋白質(zhì)資源開發(fā)與利用、食品蛋白（肽）營養(yǎng)與代謝。主持縱向項(xiàng)目國家自然科學(xué)基金（青年基金）、十四五國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、遼寧省創(chuàng)新聯(lián)合體科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目、遼寧省教育廳高校基本科研項(xiàng)目和中國食品科學(xué)技術(shù)學(xué)會(huì)食品科技基金計(jì)5 項(xiàng)，主持橫向項(xiàng)目福建安井食品集團(tuán)股份有限公司開放課題計(jì)1 項(xiàng)。兼任連界FFL未來食品科學(xué)家顧問、2023年大連市科技特派員；學(xué)術(shù)兼職包括Agriculture Communications期刊青年編委&優(yōu)秀審稿專家、Food and Health、Food Science of Animal Products和《食品研究與開發(fā)》期刊青年編委、Frontiers in Nutrition和Foods期刊Guest editor。以第一作者或通信作者在TrAC-Trends in Analytical Chemistry (IF=13.1)、Critical Reviews in Food Science and Nutrition (IF=10.2)、Food Chemistry (IF=8.8)、Journal of Agricultural and Food Chemistry (IF=6.1)和Food & Function (IF=6.1)等雜志上共發(fā)表論文26 篇，以主要參加人授權(quán)（申請(qǐng)）國家發(fā)明專利23 項(xiàng)。

通信作者簡介

杜明，教授，大連海洋大學(xué)校長，博士研究生導(dǎo)師，大連工業(yè)大學(xué)食品學(xué)院/國家海洋食品工程技術(shù)研究中心朱蓓薇院士團(tuán)隊(duì)“蛋白質(zhì)科學(xué)與技術(shù)”研究方向負(fù)責(zé)人。入選國家萬人計(jì)劃科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、科技部中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才，全球前2%頂尖科學(xué)家榜單。兼任國務(wù)院食品與營養(yǎng)專業(yè)學(xué)位研究生教育指導(dǎo)委員會(huì)委員、遼寧省食品科學(xué)技術(shù)學(xué)會(huì)副理事長；學(xué)術(shù)兼職包括Food Frontiers、Food Science and Human Wellness、Protein and Peptide Letters、《食品科學(xué)》、《食品工業(yè)科技》、《食品工研究與開發(fā)》、《大連工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)》等期刊編委。主要從事研究領(lǐng)域：（1）食源性蛋白構(gòu)效關(guān)系及活性機(jī)制；（2）專用功能性蛋白質(zhì)配料加工技術(shù)；（3）民族特色食品加工及產(chǎn)業(yè)化。主持國家十四五重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)項(xiàng)目、國家十三五重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等多項(xiàng)課題。作為主要完成人獲省部級(jí)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)和二等獎(jiǎng)各2項(xiàng)，省部級(jí)科技發(fā)明二等獎(jiǎng)1 項(xiàng)，國家教學(xué)成果二等獎(jiǎng)1 項(xiàng)。在Nature Communications（IF=16.6）、ACS nano (IF=18.0)、Chemical Engineering Journal (IF=16.7)、Biotechnology Advances (IF=16.0)、Trends in Analytical Chemistry (IF=13.1)、Critical Reviews in Food Science and Nutrition (IF=11.2) 等期刊以第一或通信身份發(fā)表論文170余篇，論文總引用次數(shù)6 000余次，H-index 43；參編《Mineral Containing Proteins》，《Biologically Active Peptides》等著作13 部；制定“蛋白質(zhì)基食品”相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)3 項(xiàng)，第一發(fā)明人授權(quán)國家發(fā)明19 項(xiàng)。

袁陸順，上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院，血管外科介入中心醫(yī)師，荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)博士，H指數(shù)19。主要研究方向：血管生物學(xué)，內(nèi)皮糖萼與糖尿病血管并發(fā)癥，泌尿系統(tǒng)腫瘤。主持市級(jí)臨床創(chuàng)新項(xiàng)目1項(xiàng)。以第一作者或通信作者在Journal of Thrombosis and Haemostasis (IF=10.6)、International Journal of Biological Sciences (IF=9.2)、Cell Death & Disease (IF=9.0)等雜志上共發(fā)表論文19 篇。

Oyster-derived anticoagulant peptide mitigates thrombin-induced barrier dysfunction and prothrombotic phenotype in human pulmonary microvascular endothelial cells

Shuzhen Chenga,b, Siyi Wanga,b, Ximing Yanga,b, Minghao Xiea,b, Qi Yanga,b, Lushun Yuanc,*, Ming Dua,b,*

a SKL of Marine Food Processing & Safety Control, School of Food Science and Technology, Dalian Polytechnic University, Dalian 116034, China

b National Engineering Research Center of Seafood, Collaborative Innovation Center of Seafood Deep Processing, Dalian Polytechnic University, Dalian 116034, China

c Department of Vascular Surgery, Shanghai General Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 201620, China

*Corresponding authors.

Abstract

Thrombin blockers have been shown to be effective for various pathological conditions, but their use is limited due to the potential for serious bleeding adverse effects. This study introduced a novel bioactive peptide (P-2-CG) from oyster, that mitigated thrombin-mediated barrier dysfunction and prothrombotic phenotypes in human pulmonary microvascular endothelial cells (HPMECs). P-2-CG significantly attenuated the increase in endothelial monolayer permeability induced by thrombin through the possible attenuation of RhoA activation and it promoted barrier recovery by enhancing endothelial cell adhesion. Additionally, P-2-CG was found to decrease the pro-thrombotic phenotype induced by thrombin in HPMEC by reducing the extrinsic trigger tissue factor mRNA expression, which resulted in prolonged plasma clotting time, decreased Factor Xa activation, and reduced thrombin generation. Moreover, P-2-CG inhibited thrombosis efficiently by blocking intercellular adhesion molecule 1 and vascular cell adhesion protein 1 expression via tyrosine phosphorylation of nuclear factor-κB p65. P-2-CG inhibits thrombin mediated inflammation and provides a potential therapeutic option for treating endothelial dysfunction and thrombosis.

Reference:

CHENG S Z, WANG S Y, YANG X M, et al. Oyster-derived anticoagulant peptide mitigates thrombin-induced barrier dysfunction and prothrombotic phenotype in human pulmonary microvascular endothelial cells[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(5): 9250119. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250119.

本文編譯內(nèi)容由作者提供

編輯：王佳紅；責(zé)任編輯：孫勇

封面圖片：圖蟲創(chuàng)意

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