Cell Metab |?童麗萍/陳棣/John Speakman/張還添合作揭示司美格魯肽治療骨關節炎的代謝調控機制

骨關節炎（OA）是全球高發的退行性關節疾病，全球累及患病人群已超過5億人。流行病學調查證實肥胖是驅動骨關節炎進展的關鍵因素之一，且患者年輕化趨勢明顯，而當前臨床仍缺乏疾病改善性治療藥物。

2026年2月9 日，由 中國科學院深圳先進技術研究院的童麗萍研究員、陳棣教授與John R. Speakman教授 聯合暨南大學的張還添副主任在Cell Metabolism期刊發表 了文章Semaglutide Ameliorates Osteoarthritis Progression through a Weight Loss Independent Metabolic Restoration Mechanism。他們發現，GLP-1 受體激動劑司美格魯肽對代謝性骨關節炎展現出顯著的軟骨保護作用，且這一療效獨立于其減重功效之外，打破了“依靠減重改善OA”的傳統認知。該研究首次揭示了司美格魯肽通過糖代謝重編程改善骨關節炎的全新機制，為代謝性骨關節炎提供了臨床可以藥物和潛在的藥物開發新靶點。

據世界衛生組織統計，全球約 7%的人 口 受骨關節炎影響，55歲以上人群患病率更是高達73%。其核心病理特征表現為軟骨退化、骨贅形成及持續性疼痛，嚴重降低患者生活質量。 傳統認知中，年齡被視為骨關節炎 的首要風險因素，但近年來的研究明確，肥胖、胰島素抵抗等代謝紊亂亦是年輕人群OA高發的關鍵誘因， 臨床將其歸類為代謝亞型骨關節炎 。

GLP-1 受體激動劑司美格魯肽最初用于 II 型糖尿病與肥胖的臨床治療，兼具調節血糖、控制體重等核心功效。已有研究初步提示其對OA癥狀可能具有改善作用，但具體作用機制 ， 尤其是是否依賴減重效應發揮作用仍有待闡明。

基于此，研究團隊提出核心假設：司美格魯肽并非通過單純減重，而是通過激活 “ GLP-1R-AMPK - PFKFB3 ” 信號軸，調控軟骨細胞內糖酵解與氧化磷酸化的能量平衡，為軟骨修復提供 能量和合成原料 ，進而發揮獨立于減重的軟骨保護作用。

研究團隊首先通過高脂飲食構建肥胖小鼠模型，再經內側半月板失穩（ DMM）手術建立 代謝性骨關節炎 模型，并設置司美格魯肽治療組與配對 飼養 組 ， 后者進食量嚴格匹配治療組，以此排除司美格魯肽的減重干擾。12周 藥物 干預后，影像學與組織學分析顯示，治療組小鼠的軟骨退化、滑膜炎、骨贅形成均顯著減輕，軟骨 基質 蛋白表達恢復；而配對 飼養 組雖與 藥物 治療組體重變化一致，卻 未展現 軟骨保護效果， 進而 證實司美格魯肽的功效獨立于減重作用。

疼痛是OA患者就醫的主要原因，也是OA治療效果最直觀評價標準。該 研究通過機械刺激、熱刺激測試發現， 藥物 治療小鼠疼痛敏感度顯著降低，自主活動能力明顯改善； 追蹤 檢測 疼痛傳遞途徑上的 關節、 背根 神經節 與 脊髓 中 疼痛相關分子標記物，發現其表達量在治療組中顯著下調，證實司美格魯肽可從分子層面抑制疼痛信號傳遞 ，實現 鎮痛 效果 。

蛋白質組學分析顯示治療后軟骨組織中代謝相關蛋白變化最為顯著。進一步研究明確，司美格魯肽通過激活 “GLP-1R-AMPK-PFKFB3”信號軸， 推動骨關節炎 環境下軟骨細胞的能量代謝模式從低效的糖酵解 向更 高效的氧化磷酸化 轉變 ，顯著提升ATP生成效率，為軟骨修復供能。 G lp -1 r KO及 Prkaa1 cKO 小鼠的研究結果 進一步驗證了這一機制：敲除 GLP-1R或AMPK 后司美格魯肽的軟骨保護與疼痛緩解效應 基本 消失，證實該信號軸是其發揮作用的必需通路。

此外，研究團隊開展了為期24周的小規模的臨床概念驗證研究，針對 50-75歲肥胖合并膝 關節骨關節炎 患者 開展藥物治療，并與臨床現行治療方案 透明質酸 鈉注射進行了比較。相較于傳統治療方案，司美格魯肽治療可 大幅提升患者膝關節功能評分，核磁共振檢測 結果也證實其對軟骨的保護作用。至此，團隊實現了“候選藥物篩選-模式動物功能驗證-作用機制解析- 臨床 概念驗證”的全程貫通，建立了完整的轉化研究鏈條。

總之，該研究揭示 司美格魯肽通過激活“ GLP-1 - AMPK-PFKFB3 ” 信號軸 ，重編程關節 軟骨細胞 糖 代謝， 實現對骨關節炎的有效治療。團隊實現了“候選藥物篩選-模式動物功能驗證-作用機制解析-臨床概念驗證”的全程貫通，建立了完整的轉化研究鏈條。

中國科學院深圳先進技術研究院的童麗萍研究員、陳棣教授與 John R. Speakman 教授 、 暨南大學 第一附屬醫院 張還添 副主任 為 共同 通訊作者， 深圳先進院的 博士研究生 覃泓禹 、 碩士研究生 余 嘉敏 、 博士后余 歡為共同第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.01.008

制版人： 十一

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