Sci Adv丨陳璐/鄭鴻翔團隊揭示古人類線粒體DNA片段滲入現代人核基因組的功能影響

古人類（如尼安德特人和丹尼索瓦人）與現代人祖先之間的基因交流（ Introgression ）深刻重塑了現代人的遺傳多樣性。然而，以往的研究主要聚焦于古人類 核基因組 變異的滲入，而另一類特殊的遺傳元件—— 核線粒體 DNA 片段 （ Nuclear mitochondrial DNA segments, NUMTs ），卻長期被視為進化的“副產物”或“基因組化石”，其在古人類滲入中的角色及對現代人基因組的功能影響鮮為人知 。

近日，復旦大學生命科學學院 陳璐 青年研究員與 鄭鴻翔 副 研究員團隊合作，在 Science Advances 在線發表了題為

Introgressed mitochondrial fragments from archaic hominins alter nuclear genome function in modern humans

構建跨時空的 NUMTs 全景圖譜

研究團隊首先基于“千人基因組計劃”（ 1KGP ）和西蒙斯基因組多樣性計劃（ SGDP ）中2519例現代人基因組，以及4例高覆蓋度古人類基因組（尼安德特人和丹尼索瓦人）， 優化 了一套嚴格的檢測流程。研究共鑒定出483個現代人多態性 NUMTs 和10個古人類特有的 NUMTs 。

捕捉古人類滲入的“幽靈片段”

為了尋找源自古人類的 NUMTs ，研究人員結合了單倍型共定位（ Haplotype colocalization ）、系統發育分析和插入時間估算等多重證據 。 研究成功鑒定出 5個確定的古人類滲入 NUMTs ： chr11_49M ：來源于尼安德特人，在歐亞人群中頻率高達66%，其插入時間可追溯至約148萬年 前； chr3_142M ：源自丹尼索瓦人，特異性存在于大洋洲巴布亞人群中。值得注意的是，系統發育樹顯示， chr3_142M 嵌套在丹尼索瓦人線粒體分支內部，且插入時間早于古人類與現代人的混合時間，提供了確鑿的滲入證據 。

從“化石”到“功能”：重塑基因表達與染色質結構

這些滲入的 NUMTs 在現代人基因組中究竟發揮什么作用？研究團隊利用多組學數據給出了答案：它們是具有生物學功能的調控元件。

• 調控免疫基因表達：研究發現，源自古人類的 chr2_33M 插入與下游約100kb處的 RASGRP3 基因表達顯著升高相關 。 等位基因特異性表達分析（ASE）進一步證實，攜帶該 NUMT 的單倍型表現出更高的轉錄水平。 RASGRP3 參與B細胞信號傳導和免疫反應，提示該插入可能為現代人提供了免疫適應優勢。

• 重塑三維基因組結構（ 3D Chromatin Architecture ）： 通過結合深度學習模型（ Akita ）預測和 Hi-C 數據驗證，研究人員發現 chr4_82M 的插入顯著改變了局部的染色質相互作用 。 Hi-C 圖譜顯示，該 NUMT 攜帶者的染色質接觸頻率在插入位點上游發生改變，這可能影響了鄰近基因 SCD5 （脂質代謝相關）和 HNRNPD 的調控 。

獨特的進化窗口：窺探“丟失”的古老線粒體譜系

一個引人注目的發現是，研究團隊在尼安德特人核基因組中檢測到了屬于丹尼索瓦人線粒體譜系的 NUMTs （如 chr3_142M ）。

系統發育分析顯示，這些 NUMTs 不僅源自丹尼索瓦人，而且記錄了尼安德特人與丹尼索瓦人發生線粒體更替（ Mitochondrial turnover ）之前的古老遺傳信息。這表明， NUMTs 就像保存在核基因組中的 “ 膠囊 ” ，為我們提供了一個獨特的窗口，得以窺探那些在漫長演化中已經滅絕或被替換的古線粒體譜系 。

該研究首次系統性地揭示了古人類NUMTs向現代人基因組的滲入事件，并證明了這些外源DNA片段并非所謂的“垃圾DNA”，而是通過調節基因表達和染色質結構，為現代人類提供了潛在的適應性優勢（如免疫調節）。這項工作不僅豐富了我們對古人類滲入遺產的理解，也為解析非編碼區結構變異（ Structural Variation ）的功能提供了新的視角，展示了核基因組與線粒體基因組之間復雜的共同進化歷史 。

復旦大學生命科學學院博士生朱瓊 和張金檸 為 本文 共同 第一作者， 復旦 大學生命科學學院 陳璐 青年 研究員 和鄭鴻翔副研究員 為 本 文 共同 通訊作者。

復旦大學陳璐研究組主要研究方向為人類進化與遺傳， 運用群體遺傳學和計算生物學手段、開發新算法，聚焦于遠古人類基因滲入對現代人群表型和疾病影響的進化學研究，破解遠古人類與現代人的人群混合歷史及環境適應性位點。歡迎對人類進化與疾病遺傳學方向感興趣的人員加入。

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.aea0706

制版人： 十一

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