上海
肥胖導致高血壓，高血壓誘發心血管疾病，而心血管疾病是全球首要死亡原因。盡管脂肪與高血壓的關聯是這一致命鏈條的核心，但背后的生物學機制長期懸而未決——脂肪究竟如何影響血管功能和血壓調控？
如今，發表在
Science雜志上的一項研究給出了明確答案：產熱米色脂肪（一種能燃燒能量而非儲存卡路里的脂肪組織）是血壓調控的關鍵 “調節器”，其缺失會通過激活一種名為QSOX1的酶，引發血管重塑和高血壓，而靶向這一酶就能恢復血管健康
“我們很早就知道肥胖會增加高血壓風險，但從未完全厘清其生物學原理，” 韋斯理?R?詹韋分子代謝實驗室主任保羅?科恩表示，“現在我們發現，影響血壓的不只是脂肪多少，更是脂肪類型——米色脂肪的存在與否直接決定了血管的健康狀態。”
產熱脂肪（包括棕色脂肪和誘導型米色脂肪）早已被證實與心血管健康相關。科恩實驗室此前的研究顯示，擁有可檢測到的棕色脂肪的人群，患高血壓等心臟代謝疾病的幾率顯著降低。但這只是相關性證據，要證明因果關系并解析機制，還需嚴謹的實驗室驗證。
研究團隊構建了一種特殊的小鼠模型：通過特異性敲除脂肪細胞中的
Prdm16基因，選擇性去除了米色脂肪特征 ——這種模型排除了肥胖、炎癥等混雜因素，僅保留“脂肪類型”這一變量，模擬了健康但缺乏米色脂肪的個體狀態。米色脂肪是成年人類可誘導棕色脂肪在小鼠中的對應物，其功能依賴
Prdm16基因。
這一微小的基因改變引發了連鎖反應：小鼠血管周圍的脂肪組織（PVAT）發生劇烈重塑，原本的米色脂肪“變白”，開始表達白色脂肪標志物，包括血管緊張素原（強效血管收縮激素血管緊張素II的前體）。
更關鍵的是，這些小鼠出現了持續性血壓升高，收縮壓、舒張壓和平均動脈壓在晝夜周期中均顯著高于對照組，血管組織分析顯示，血管壁周圍積聚了僵硬的纖維化組織，彈性大幅下降。
當研究團隊測試動脈功能時，發現這些血管對血管緊張素II表現出異常高的反應性——作為身體核心的血壓調節信號，血管對其過度敏感直接導致血管收縮過度，迫使心臟更費力泵血。單核RNA測序進一步揭示，缺乏米色脂肪后，血管平滑肌細胞啟動了促纖維化基因程序，進一步加劇血管僵硬。
抓到關鍵元兇
為找到脂肪與血管之間的信號傳遞分子，研究團隊進行了條件培養基實驗：將缺乏米色脂肪的脂肪細胞分泌的液體，轉移到正常血管平滑肌細胞中，結果發現這些血管細胞的纖維化基因被顯著激活。通過分析基因和蛋白質表達數據集，他們鎖定了一種關鍵分泌酶——QSOX1。
正常情況下，米色脂肪會通過
Prdm16基因抑制QSOX1的表達；而當
Prdm16缺失、米色脂肪 “變白” 后，這種抑制被解除，QSOX1大量產生。QSOX1能催化蛋白質二硫鍵形成，調控細胞外基質組裝，此前已被證實與癌癥中的組織重塑相關。
在血管中，它會促進纖維化組織形成，并通過增加氧化應激，增強血管對血管緊張素II的敏感性，最終推動高血壓發生。
為驗證QSOX1的核心作用，研究團隊構建了同時敲除
Prdm16
Qsox1基因的雙敲除小鼠。
結果令人振奮：盡管這些小鼠仍缺乏米色脂肪，但血管纖維化完全消失，對血管緊張素II的反應性恢復正常，血壓也回歸平穩。這直接證實，
QSOX1是連接米色脂肪缺失與高血壓的關鍵分子。
人類隊列驗證
這項研究的價值不僅在于機制解析，更在于其明確的臨床轉化潛力。研究團隊在人類大型隊列中驗證了這一發現：在英國生物銀行（18萬余人）和西奈山百萬健康發現計劃中，
PRDM16基因的特定變異（與小鼠中敲除的 exon 9 相關）與高血壓風險顯著相關，部分變異還與胸主動脈瘤、病態肥胖相關。
更重要的是，對653名有棕色脂肪和1095名無棕色脂肪的人群進行超聲心動圖分析發現，無棕色脂肪的人群左心室質量指數、左心室后壁厚度和左心房容積指數均顯著更高——這些都是長期高血壓導致心臟重塑的典型標志，直接印證了米色/棕色脂肪缺失與人類心血管損傷的關聯。
研究還發現了性別差異：雌性小鼠血管周圍脂肪中
Prdm16表達本就低于雄性，因此當敲除
Prdm16后，
Agt
Qsox1的誘導程度更弱，血管重塑也相對輕微，這為未來精準化治療提供了參考。
未來方向
這項研究揭示了一條不依賴肥胖的高血壓發病新通路：米色脂肪特征喪失→
QSOX1解除抑制→血管纖維化+血管緊張素II高反應性→高血壓。這一發現打破了 “脂肪僅通過肥胖影響血壓” 的傳統認知，為高血壓治療提供了全新靶點。
“我們對這些分子關聯了解得越深入，就越能實現精準靶向治療，” 科恩表示。未來，針對
QSOX1的抑制劑可能成為一類新型降壓藥，尤其適用于那些缺乏米色脂肪、存在血管纖維化的高血壓患者。此外，研究團隊還將進一步探索如何通過激活米色脂肪生成，或調控
QSOX1的下游信號，來逆轉血管損傷。
對于全球數十億心血管疾病高風險人群而言，這一發現不僅解開了 “脂肪與高血壓” 的長期謎題，更帶來了精準治療的新希望。未來或許通過檢測米色脂肪狀態和
PRDM16
QSOX1基因變異，就能為患者量身定制降壓方案，從源頭阻斷心血管疾病的發生。
參考資料：
[1]Mascha Koenen et al, Ablation of Prdm16 and beige fat identity causes vascular remodeling and elevated blood pressure, Science (2026). DOI: 10.1126/science.ady8644.
來源 | 生物谷
撰文 | 生物谷
編輯 | 木白
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