重磅！四川大學，2026年首篇Nature！

來源：頂刊收割機

致幻劑（psychedelics） 作為潛在的精神疾病治療手段正迎來復興，目前已有 200 余項臨床試驗在多個國家開展。

然而，這類藥物產生治療獲益的精確分子機制以及其潛在的臨床風險仍未被充分闡明。

已有研究表明，5-羥色胺 2A 受體（5-HT?AR） 是一種 Gq偶聯受體，也是致幻劑產生主觀效應的主要內感受靶點。

成果簡介

在此，來自華中科技大學的劉劍峰、中國科學院長春應用化學研究所、中國科學技術大學&浙江大學的王曉輝、四川大學的楊勝勇、閆薇以及邵振華等研究者通過體外與體內相結合的研究策略，對致幻劑及其非致幻類似物（non-hallucinogenic analogues，nHAs） 進行了系統比較，發現 由5-HT?AR 介導的非經典 Gi 信號通路對致幻效應至關重要。相關論文以題為“Psychedelics elicit their effects by 5-HT2A receptor-mediated Gi signalling”于2026年01月28日發表在Nature上。

經典致幻劑包括麥角胺類（如麥角酸二乙胺，lysergic acid diethylamide，LSD）、色胺類（如裸蓋菇素，psilocybin）以及苯乙胺類（如 2,5-二甲氧基-4-碘安非他明，DOI），這類物質可顯著改變情緒與感知，并誘發幻覺體驗。

不斷積累的臨床證據表明，LSD、二甲基色胺（DMT）、裸蓋菇素和 DOI 在重度抑郁障礙、難治性抑郁以及焦慮相關疾病的治療中顯示出顯著療效，目前多項臨床試驗正對其潛力進行系統評估（NCT04673383、NCT04620759、NCT04698603、NCT03866252 和 NCT03153579）。

盡管致幻劑在精神疾病治療方面展現出可觀前景，其產生臨床療效的分子與信號機制仍未得到充分闡明。與此同時，致幻劑固有的致幻特性帶來了安全性隱患，尤其是在既往存在精神病性障礙的患者中，這在一定程度上限制了其更廣泛的臨床應用。

5-羥色胺 2A 受體（5-HT?AR） 是一類典型的 G 蛋白偶聯受體（GPCR），傳統觀點認為其主要介導Gq與β-arrestin信號通路的下游激活。

然而，致幻劑的治療獲益與致幻副作用之間的區分性受體機制仍處于深入探索之中。既往研究提示，Gq 信號的過度激活可能跨越閾值并驅動致幻效應，而 β-arrestin 的偏向性募集亦被認為與致幻反應相關。

最新證據進一步表明，5-HT?AR 還可激活 Gi 信號通路，且該通路與致幻劑誘導的精神病樣行為存在關聯。然而，Gi 信號在 5-HT?AR 介導的致幻劑作用中的功能性貢獻仍缺乏系統認知。

在本文中，研究者系統刻畫了 5-HT?AR 在經典致幻劑作用下所觸發的下游信號級聯反應。結果顯示，致幻劑與其非致幻類似物（non-hallucinogenic analogues，nHAs）在藥理學特征上存在顯著差異，并明確證明 Gi 信號在致幻劑作用中的功能性角色。

為闡明其分子機制，研究者解析了 五種冷凍電鏡（cryo-EM）結構，包括 DOI 與 psilocin 結合的 5-HT?AR–Gi 復合物，以及 DOI、ariadne 和 DOI-NBOMe 結合的 5-HT?AR–Gq 復合物。

結構分析揭示，配體特異性的受體構象在決定 G 蛋白選擇性方面起關鍵作用。基于這一認識，研究者實現了理性藥物設計，獲得了一種 5-HT?AR 選擇性、Gq 偏向性的激動劑 DOI-NBOMe；該化合物在臨床前模型中表現出抗焦慮樣與抗抑郁樣療效，且不引發致幻樣效應。

圖1 靶向5-HT2AR的致幻劑和nHAs的藥理學特征。

圖2 致幻劑介導5-HT2AR下游的功能性Gi信號。

圖3 與致幻劑和非致幻劑結合的5-HT2AR-Gq /Gi復合物的整體結構。

圖4 偏態激活Gq或Gi通路的分子機制。

圖5 基于結構的藥物設計，發現一種新的Gq偏向5-HT2AR激動劑。

圖6 DOI-NBOMe對幾種小鼠模型的治療作用。

綜上所述，本研究證明了 5-HT?AR 介導的非經典 Gi 信號激動作用是致幻劑誘發致幻效應的關鍵機制。 本工作所揭示的結構層面認識，為設計具有Gq信號偏向性且不引發致幻效應的治療性藥物提供了理性依據。通過解析致幻劑復雜藥理作用背后的分子機制，本研究為下一代致幻劑相關藥物的開發建立了系統性的理論框架。

參考文獻

Xu, Z., Wang, H., Yu, J. et al. Psychedelics elicit their effects by 5-HT2A receptor-mediated Gi signalling. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-10061-7

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-10061-7

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