神奇的發(fā)現(xiàn)！癌癥的治療效果，看你是早上用藥還是下午用藥

研究人員最近嘗試了一個實(shí)驗(yàn)：召集患有相同類型肺癌的人，給他們服用同樣類型的治療，以激活他們的免疫系統(tǒng)。唯一的區(qū)別是，一半人在當(dāng)天早些時候，下午3點(diǎn)前拿到藥，另一半則晚些時候拿到。

令人驚訝的是，一天中的時間確實(shí)有影響：第一輪治療在早晨接受的患者，平均還能多活大約五個月，癌癥才會擴(kuò)散，醫(yī)生稱之為無進(jìn)展生存期——而且他們的壽命比晚接受治療的患者多活了近一年。他們在這項已經(jīng)持續(xù)兩年多的研究結(jié)束時，存活的幾率也更大。

研究人員長期研究人體的時鐘，即晝夜節(jié)律，掌控著包括激素釋放、饑餓或疲勞時的分泌、體溫、血糖和血壓等多種生物功能。最近，研究這些生物鐘的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)對時間異常敏感。

越來越多的證據(jù)表明，疫苗的保護(hù)力以及心臟手術(shù)后不良事件的幾率，時間可能是影響因素之一。一項研究發(fā)現(xiàn)，例如，瓣膜置換手術(shù)在下午進(jìn)行時風(fēng)險較低。

這項由中國研究人員領(lǐng)導(dǎo)的新研究，是首次測試其他團(tuán)隊在觀察性研究中記錄的內(nèi)容。此前回顧黑色素瘤和腎癌患者接受治療的時間的研究得出了驚人的相似結(jié)論：癌癥患者在當(dāng)天較早服用免疫治療藥物時，似乎從中獲得的益處遠(yuǎn)大于他們。

盡管許多專家對新發(fā)現(xiàn)感到興奮，但他們對此持謹(jǐn)慎態(tài)度。

埃默里大學(xué)溫希普癌癥研究所腫瘤學(xué)家扎克·布赫沃爾德博士表示，他未參與該研究，結(jié)果“極具說服力”。“如果這是一種新藥，他們肯定會被廣泛贊譽(yù)為發(fā)現(xiàn)了革命性的東西。”

“這可能是免疫腫瘤學(xué)中最具爭議的發(fā)現(xiàn)，”波士頓達(dá)納-法伯癌癥研究所和哈佛醫(yī)學(xué)院乳腺腫瘤學(xué)家保羅·塔倫蒂諾博士在X上發(fā)帖。“效應(yīng)量難以置信。雖然隨機(jī)對照試驗(yàn)很難不讓人相信。我們需要協(xié)調(diào)一致的行動調(diào)查這件事。”

“我們在患者中看到這種現(xiàn)象如此明顯，真是令人震驚，”這項新研究的合著者、瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)研究免疫系統(tǒng)的晝夜節(jié)律的克里斯托夫·謝爾曼博士說。

“我同意，所有質(zhì)疑這一點(diǎn)的人都認(rèn)為，它需要在其他群體、其他國家復(fù)制。”

至少一項此類確認(rèn)性研究正在進(jìn)行中。布赫瓦爾德及其同事正在招募患者參與類似的隨機(jī)試驗(yàn)，該試驗(yàn)將檢驗(yàn)黑色素瘤患者免疫治療的計時理論。該團(tuán)隊計劃在埃默里和波士頓麻省總醫(yī)院之間招募100名患者。

這項本周發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上的新研究，招募了210名被診斷為非小細(xì)胞肺癌的患者。患者被平均分為兩組，隨機(jī)分配在下午3點(diǎn)之前或之后接受第一輪免疫治療。選擇這個時間截止時間，是因?yàn)橹暗难芯勘砻鳎庖呦到y(tǒng)可能會在下午2點(diǎn)到3點(diǎn)之間放慢一天。

研究人員對患者進(jìn)行了超過28個月的跟蹤，結(jié)果對癌癥進(jìn)展和生存率的影響顯而易見。早期治療組的患者平均存活時間比下午3點(diǎn)后服用相同藥物的患者長近一年。

在當(dāng)天早些時候接受第一輪治療，幾乎使藥物能阻止癌癥生長和擴(kuò)散的時間翻倍。早晨治療組患者平均11.3個月無癌癥進(jìn)展，而午后治療組為5.7個月。

當(dāng)天較早接受治療的患者血液檢測也顯示，他們體內(nèi)的癌細(xì)胞殺死免疫細(xì)胞比晚接受治療的患者更多。

早在嘗試人體實(shí)驗(yàn)之前，謝爾曼就在小鼠身上進(jìn)行了嚴(yán)格控制的實(shí)驗(yàn)，以了解控制免疫系統(tǒng)各部分的不同時鐘。老鼠和人類并不相同。但那些臨床前研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞——專門負(fù)責(zé)識別并消滅癌癥等威脅的白細(xì)胞——在早晨更活躍。

謝爾曼發(fā)現(xiàn)，這些專門的細(xì)胞也會在一天中循環(huán)進(jìn)出腫瘤。

癌細(xì)胞很聰明，知道如何關(guān)閉這些強(qiáng)大的戰(zhàn)士。癌細(xì)胞制造一種蛋白質(zhì)，有效使T細(xì)胞沉睡，防止其攻擊腫瘤。

“癌癥中的T細(xì)胞會——有個術(shù)語叫做”耗盡“，布赫瓦爾德說，“只是效果沒那么好。癌癥已經(jīng)進(jìn)化出抑制免疫反應(yīng)的方法。”

被稱為PD-1抑制劑的免疫療法（新研究中使用的藥物類型）阻斷了這種相互作用，使T細(xì)胞仍能識別并抵抗癌癥。

“主流理論是，早晨腫瘤內(nèi)的T細(xì)胞數(shù)量較多。“所以如果藥物出現(xiàn)，就會有更多T細(xì)胞反應(yīng)并開始?xì)⑺腊┘?xì)胞，”謝爾曼說，他現(xiàn)在正在進(jìn)行進(jìn)一步研究，以了解這些影響在人類中的生物學(xué)特性。

謝爾曼說，雖然免疫治療藥物首次接觸的時間似乎非常重要，但后續(xù)同類藥物的使用時間似乎并不那么重要，原因尚不明確。

“免疫系統(tǒng)的每一層似乎都有生物節(jié)律，”圣路易斯華盛頓大學(xué)肺病專家杰弗里·哈斯佩爾博士說，他研究重癥患者的晝夜節(jié)律。他的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，CAR-T療法——專門編程的T細(xì)胞，用于對抗白血病和淋巴瘤等血癌——在早晨施藥時效果更好，副作用更少。

“腫瘤、藥物與T細(xì)胞的首次接觸，這種首次接觸，實(shí)際上可能對長期成功產(chǎn)生重大影響，”哈斯佩爾說，他并未參與這項新研究。

其他類型的抗癌藥物也可能對時間敏感。賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院時間生物學(xué)與睡眠研究所所長阿米塔·塞加爾博士表示，2021年的一項研究發(fā)現(xiàn)，126種被篩查的抗癌藥物中有一半在一天中的某些時間段對抗癌癥更有效。她沒有參與這項新研究，但表示這是“令人興奮的工作”。

哈斯佩爾表示，他理解對研究結(jié)果的謹(jǐn)慎態(tài)度。安排患者護(hù)理時間很困難，醫(yī)生們不會愿意在沒有充分理由的情況下重新調(diào)整整個系統(tǒng)。

“如果你要重新安排護(hù)理流程，果汁真的值得你擠壓嗎？”哈斯佩爾問道，“患者實(shí)際能獲得的好處，值得花時間安排病人嗎？

“有趣的是，這些癌癥免疫療法在早晨排程的效果規(guī)模上似乎都取得了成功。”