Adv?Sci丨無缺血肝移植重塑局部及系統免疫環境

器官移植是 終末期器官衰竭患者獲得生存機會的唯一有效治療手段 。 然而， 在 傳統肝移植 （CLT） 過程中， 供體 肝臟在 獲取 、保存和植入階段 不可避免地經歷 缺血再灌注損傷（IRI） ， 這一過程會顯著加重移植物損傷并 影響移植預后 。 為從根本上解決器官移植中 IRI 這一 長期存在的 關鍵難題， 中山大學附屬第一醫院 何曉順教授團隊在國際上率先開展了 無缺血 肝 移植 （IFLT） 。 該技術通過在整個獲取、保存及植入過程中持續灌注含氧血液，使供體肝臟始終處于無缺血狀態。臨床實踐表明，IFLT可顯著減輕移植物損傷、改善移植結局，并為系統解析 IRI 與移植免疫排斥之間的相互作用提供了前所未有的研究平臺。然而，IFLT在免疫層面的深層作用機制仍有待系統闡明。

近日， 中山大學 何曉順、 郭志勇、貝錦新、高伊昉教授聯合 團隊 在 Advanced Science 雜志上發表了題為

Substantially altered local and systemic immunity in ischemia-free versus conventional liver transplantation

研究團隊 對IFLT與CLT受體的移植物 樣本開展了 單細胞轉錄組 、TCR測序、bulk轉錄組 分析 ， 并 基于供 體和 受體 之間的 遺傳背景差異， 精準 區分了移植物中供體和受體來源的免疫細胞， 首次 繪制了 人類 肝移植 后的 免疫嵌合圖譜 ， 研究 發現 ， 與IFLT相比 ， CLT組中受體來源單核細胞在移植物內顯著富集，并鑒定出一類對IRI高度敏感的免疫細胞亞群（IRIs- iCell ），提示其可能在介導缺血再灌注損傷中發揮關鍵作用。進一步的細胞間相互作用分析顯示，移植物內的多種細胞可通過分泌趨化因子 ANXA1 ，作用于受體來源單核細胞表面的 FPR1 受體，驅動其由外周血向移植后肝臟的定向遷移。相比之下， IFLT可顯著抑制ANXA1–FPR1信號通路的激活，從而有效阻斷單核細胞進一步浸潤至移植物內 。差異基因分析進一步揭示，CLT組IRIs- iCell 中缺氧相關信號通路顯著上調，其核心轉錄因子HIF-1α表現出一致性升高。蛋白互作網絡分析顯示，STAT3與HIF-1α之間存在緊密的功能關聯。體外實驗進一步證實，在缺氧條件下，STAT3可通過增強HIF-1α的穩定性維持低氧信號通路的持續激活。 而 IFLT通過維持移植物內穩定的氧供，有效抑制STAT3–HIF-1α信號軸，并在單核細胞中引發一系列下游級聯反應，包括NLRP3炎性小體、IL-1β等促炎因子以及MHC-I抗原遞呈分子的下調，從而顯著緩解缺血再灌注誘導的炎癥反應并降低潛在的抗原遞呈能力 。

肝臟 作為 人體最重要的代謝器官 ， 其 代謝狀態 與 免疫功能密切相關 。IFLT通過持續 灌注 含氧紅細胞，為移植物 提供穩定的 血流 和 供氧 。 單細胞 代謝分析 發現 ， IFLT 可 夠顯著上調 單核細胞和巨噬細胞 血紅素加氧酶 HMOX1 的表達 ，維持血紅素-卟啉代謝 通路 活性 ， 從而 發揮保護肝臟作用 。 結合臨床 指標 分析 發現 ， HMOX1 表達水平與移植后 肝酶 水平呈顯著負相關 ， 進一步支持其在抑制炎癥和保護移植物功能中的重要作用 。

術后 兩 周是 移植 受體恢復的 關鍵 時期。研究團隊通過 單細胞轉錄組、Luminex多因子檢測 ，動態 監測 了 術前 及 術后第1、3、7、14天外周免疫細胞的 變化 。 結果顯示，在CLT組中， CD8 + 效應T細胞（Teff）的比例顯著提高，且伴隨細胞毒性基因 （ GZMB 、 GNLY 、 PRF1 ） 的上調， 同時 促炎性 Th1 和Th17細胞因子水平 明顯 增 加 。而 在IFLT組中， 免疫 調節性T細胞（Treg） 的比例 顯著 升高 ， 免疫抑制性 基因（TIGIT、FOXP3、CTLA4）表達 增強 ， 抗 炎癥的 Th2細胞因子水平 亦明顯上調 。 上述研究結果表明， IFLT不僅在局部移植物內顯著緩解缺血再灌注損傷，還在系統層面重塑了移植受體的免疫狀態 ，有效減輕圍手術期炎癥反應并增強免疫耐受性，為移植物的長期存活提供了更加穩定、友好的免疫環境。

綜上所述，本研究通過整合多組學數據，繪制了人類肝移植免疫嵌合圖譜，揭示了IFLT通過改善單核–巨噬細胞的促炎表型并維持代謝穩態，從而有效減輕移植物損傷的免疫學機制。研究進一步明確 了， STAT3–HIF-1α信號軸與Heme–HMOX1代謝軸是連接移植物局部免疫調控與外周系統免疫重塑的關鍵調控樞紐。上述發現系統闡明了IFLT的免疫保護機制，不僅為其臨床應用提供了堅實的理論依據，也為深入解析移植術后嚴重并發癥的發生機制及其干預策略提供了全新的研究平臺 。

本研究由 中山大學 何曉順教授、 郭志勇教授、貝錦新教授及高伊昉教授 擔任 通訊作者。中山大學附屬第一醫院羅濤博士、中山大學腫瘤防治中心何帥副研究員、中山大學附屬第一醫院陳世銳博士后、中山大學附屬第一醫院葉東枚博士以及中山大學腫瘤防治中心張詩博博士后為本文共同第一作者。 廣東省器官醫學重點實驗室 、 廣東省國際科學技術合作基地（器官移植） 、 國家衛健委輔助循環重點實驗室 、 中山大學腫瘤防治中心高通量測序平臺為本研究提供了技術 支持與 保障。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502854

制版人：十一

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