干細(xì)胞治療國(guó)內(nèi)外監(jiān)管現(xiàn)狀概述及對(duì)我國(guó)監(jiān)管體系完善的啟示

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本文轉(zhuǎn)載自：中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志（電子版）

作者：

黃瑛，侯田田，金紫怡，耿興超

單位：

中國(guó)食品藥品檢定研究院國(guó)家藥物安全評(píng)價(jià)監(jiān)測(cè)中心、細(xì)胞及基因治療藥物質(zhì)量和非臨床研究與評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100176

通信作者：

耿興超

Email：gengxch@nifdc.org.cn

基金項(xiàng)目：

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題“干細(xì)胞產(chǎn)品非臨床有效性和安

全性評(píng)價(jià)新技術(shù)及規(guī)范研究”（2021YFA1101602）

藥品監(jiān)管科學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室課題（ 2023SKLDRS0125）

中國(guó)食品藥品檢定研究院關(guān)鍵技術(shù)研究基金（ GJJS-2022-6-1）

引用格式

黃瑛，侯田田，金紫怡，等. 干細(xì)胞治療國(guó)內(nèi)外監(jiān)管現(xiàn)狀概述及對(duì)我國(guó)監(jiān)管體系完善的啟示[J/OL]. 中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志（電子版），2025，15（2）:120-126.

摘 要

干細(xì)胞作為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域新質(zhì)生產(chǎn)力的代表，具有巨大的發(fā)展?jié)摿蛷V闊的應(yīng)用前景。鑒于干細(xì)胞的特殊性和復(fù)雜性，各國(guó)政府和相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)紛紛加大對(duì)干細(xì)胞治療領(lǐng)域的監(jiān)管力度，力求在確保患者安全的前提下，推動(dòng)該領(lǐng)域的健康發(fā)展。

在這一背景下，對(duì)干細(xì)胞治療國(guó)內(nèi)外監(jiān)管政策與技術(shù)規(guī)范進(jìn)行深入的研究和探討，具有重要的理論意義和現(xiàn)實(shí)意義。本文通過(guò)對(duì)比不同國(guó)家和地區(qū)的監(jiān)管模式，分析國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則，探討我國(guó)干細(xì)胞監(jiān)管面臨的挑戰(zhàn)，并提出對(duì)干細(xì)胞監(jiān)管體系完善的啟示，旨在為干細(xì)胞的安全、有效和合規(guī)應(yīng)用提供有益的參考。

關(guān)鍵詞

干細(xì)胞治療； 監(jiān)管； 技術(shù)規(guī)范

隨著全球科學(xué)技術(shù)的迅猛進(jìn)步，干細(xì)胞及其臨床應(yīng)用逐漸成為醫(yī)學(xué)研究和治療的前沿陣地[1-2]。這一領(lǐng)域不僅承載著無(wú)數(shù)患者對(duì)于重大難治性疾病治療的希望，也深刻影響國(guó)家的生物安全。然而，干細(xì)胞技術(shù)的快速發(fā)展與廣泛應(yīng)用，也伴隨著一系列復(fù)雜的倫理、安全性和監(jiān)管問(wèn)題[3-4]。與傳統(tǒng)藥物相比，干細(xì)胞產(chǎn)品的研發(fā)和質(zhì)量控制難度大、要求高，無(wú)疑給該類(lèi)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和監(jiān)管帶來(lái)更多新的問(wèn)題和挑戰(zhàn)。

為了促進(jìn)細(xì)胞治療行業(yè)的持續(xù)健康發(fā)展，世界各國(guó)和地區(qū)在干細(xì)胞治療的監(jiān)管上做出努力，正在不斷完善政策體系，相關(guān)行業(yè)也在逐步規(guī)范。由于各國(guó)國(guó)情不同，衛(wèi)生和藥品監(jiān)管體系的架構(gòu)和職能也有所不同，對(duì)于干細(xì)胞治療的監(jiān)管模式主要分為兩種：第一種是美國(guó)采用的單軌制，由藥品監(jiān)管部門(mén)監(jiān)管，根據(jù)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行分類(lèi)管理；第二種是日本采用的雙軌制，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用于臨床的細(xì)胞治療產(chǎn)品由醫(yī)療衛(wèi)生管理部門(mén)審核批準(zhǔn)，用于上市流通的產(chǎn)品則作為藥品進(jìn)行管理[5]。

在干細(xì)胞治療的監(jiān)管模式上，我國(guó)采取與國(guó)際接軌的監(jiān)管策略，同時(shí)結(jié)合國(guó)內(nèi)實(shí)際情況進(jìn)行創(chuàng)新。目前我國(guó)的監(jiān)管模式主要由衛(wèi)生行政部門(mén)和藥品監(jiān)管部門(mén)共同參與，形成具有中國(guó)特色的監(jiān)管體系，主要分為兩種形式：以上市為目的干細(xì)胞產(chǎn)品需按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)上市，非上市為目的干細(xì)胞技術(shù)可以通過(guò)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)雙備案（ 干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)備案和臨床研究項(xiàng)目備案）的基礎(chǔ)上，在醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)內(nèi)開(kāi)展臨床研究。

本文將深入分析各國(guó)干細(xì)胞治療的監(jiān)管政策，探討我國(guó)在干細(xì)胞治療監(jiān)管方面所面臨的挑戰(zhàn)，以期為我國(guó)干細(xì)胞治療監(jiān)管體系的建立和完善提供有價(jià)值的參考。

1 干細(xì)胞治療國(guó)外監(jiān)管現(xiàn)狀

1.1 美國(guó)的干細(xì)胞產(chǎn)品監(jiān)管模式和技術(shù)規(guī)范

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 （Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）將干細(xì)胞產(chǎn)品作為生物制品進(jìn)行監(jiān)管。具體由生物制品評(píng)價(jià)與研究中心（ Center for Biologics Evaluation，CBER）專(zhuān)門(mén)設(shè)立組織和先進(jìn)療法辦公室（ Office of Tissues and Advanced Therapies，OTAT），負(fù)責(zé)對(duì)組織、細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)管。2023 年FDA 生物制品評(píng)估和研究中心成立的第一個(gè)超級(jí)辦公室（ Office of Therapeutic Products，OTP）取代OTAT，并針對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的干細(xì)胞產(chǎn)品，制定不同的監(jiān)管要求[5]。對(duì)于最小操作且處理過(guò)程不改變其相關(guān)生理活性的產(chǎn)品可無(wú)須上市批準(zhǔn)，否則需要獲得FDA 的批準(zhǔn)后才能進(jìn)入臨床試驗(yàn)或市場(chǎng)銷(xiāo)售。

FDA 在干細(xì)胞監(jiān)管方面建立一套嚴(yán)格的“法律- 法規(guī)- 指導(dǎo)原則”三級(jí)監(jiān)管體系，以確保干細(xì)胞產(chǎn)品的安全性和有效性。在法律法案層面，美國(guó)通過(guò)多個(gè)法案對(duì)干細(xì)胞研究和使用進(jìn)行規(guī)范，包括《 食品、藥品和化妝品法案》（Federal Food，Drug，and Cosmetic Act，F(xiàn)D&C Act）、《公共衛(wèi)生服務(wù)法案》（ Public Health Service Act，PHS Act）等，對(duì)干細(xì)胞產(chǎn)品的分類(lèi)、注冊(cè)、審批、生產(chǎn)過(guò)程控制和供者篩查等方面做出詳細(xì)規(guī)定。在法規(guī)層面包括《 聯(lián)邦法規(guī)》（ Code of Federal Regulations，CFR）第21 部分，規(guī)定研究性新藥申請(qǐng)要求的法規(guī)21CFR312、規(guī)定藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求的法規(guī)21CFR210&211 及提供細(xì)胞治療審批主要依據(jù)的法規(guī)21CFR1271[6-7]。

在指導(dǎo)原則層面，F(xiàn)DA 發(fā)布一系列針對(duì)干細(xì)胞產(chǎn)品的指導(dǎo)原則，為業(yè)界提供詳細(xì)的監(jiān)管要求和指導(dǎo)（ 表 1）。這些指導(dǎo)原則涵蓋干細(xì)胞產(chǎn)品的臨床前研究、生產(chǎn)企業(yè)資格認(rèn)定、細(xì)胞提供者、使用和質(zhì)量控制、使用后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等方面，為開(kāi)發(fā)創(chuàng)新、安全和有效的干細(xì)胞產(chǎn)品提供有力的支持。

為促進(jìn)干細(xì)胞在內(nèi)的再生醫(yī)學(xué)療法的研發(fā)，加快其上市速度，以滿足嚴(yán)重疾病患者的醫(yī)療需求，F(xiàn)DA 通過(guò)《21 世紀(jì)治療法案》為再生醫(yī)學(xué)療法制定專(zhuān)門(mén)的加快程序，即再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（ Regenerative Medicine Advanced Therapy，RMAT）認(rèn)定[8]。RMAT 認(rèn)定是一種針對(duì)再生醫(yī)學(xué)療法的藥品開(kāi)發(fā)審評(píng)加速程序，它允許再生醫(yī)學(xué)療法開(kāi)發(fā)公司在臨床試驗(yàn)早期更頻繁地與FDA 相互交流，進(jìn)入該路徑的RMAT產(chǎn)品可以申請(qǐng)優(yōu)先審查和加速審批。這一認(rèn)定程序類(lèi)似于傳統(tǒng)藥物及醫(yī)療器械的突破性資質(zhì)審批，其初衷是讓患有嚴(yán)重或威脅生命的疾病患者盡快用上安全有效的RMAT。

除了RMAT 認(rèn)定外，F(xiàn)DA 還為治療嚴(yán)重疾病的化學(xué)藥品和生物制品制定其他幾種加快注冊(cè)政策，包括快速通道資格、突破性療法資格、優(yōu)先審評(píng)資格和加速批準(zhǔn)[9]。這些政策與RMAT 認(rèn)定并不沖突，臨床試驗(yàn)期間，研發(fā)單位可以同時(shí)、單獨(dú)申請(qǐng)一到多個(gè)認(rèn)定。快速通道資格和突破性療法資格主要用于臨床試驗(yàn)過(guò)程中，在臨床試驗(yàn)早期可獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的研發(fā)指導(dǎo)，以及提交部分申報(bào)資料用于審評(píng)。

綜合來(lái)看，美國(guó)在干細(xì)胞監(jiān)管方面已經(jīng)建立一套相對(duì)成熟和完善的模式和法律法規(guī)體系。這些規(guī)定從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝、臨床前研究和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等多個(gè)角度出發(fā)，對(duì)干細(xì)胞研究、開(kāi)發(fā)和應(yīng)用進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)管，旨在確保干細(xì)胞產(chǎn)品的安全性和有效性，從而保護(hù)公眾健康。此外，美國(guó)還實(shí)施多種加速程序，這些程序?yàn)樵偕t(yī)學(xué)療法的研發(fā)和上市提供支持和便利，同時(shí)對(duì)全球干細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化起到一定的示范和引導(dǎo)作用。

1.2 歐盟的干細(xì)胞治療監(jiān)管模式和技術(shù)規(guī)范

歐盟將干細(xì)胞納入先進(jìn)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品（ advanced therapy medicinal products，ATMPs）作為醫(yī)藥產(chǎn)品加以監(jiān)管，由歐洲藥品管理局（ European Medicines Agency，EMA）負(fù)責(zé)審批和管理，但也可以遵循醫(yī)院“豁免條款”，由醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)各國(guó)法規(guī)決定對(duì)患者的應(yīng)用，但只能在本國(guó)生產(chǎn)和使用。按照歐盟要求，ATMPs 的產(chǎn)品上市許可由EMA 所屬的人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（ Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP）和先進(jìn)療法委員會(huì)（ Committee for Advanced Therapies，CAT）進(jìn)行審評(píng)[10]。CAT 按照Regulation 1394/2007/EC 的規(guī)定成立的科學(xué)委員會(huì)，主要負(fù)責(zé)評(píng)估ATMPs 的質(zhì)量、安全性和有效性，并跟蹤該領(lǐng)域的科學(xué)發(fā)展，提供評(píng)估ATMPs 所需的專(zhuān)業(yè)知識(shí)[11-12]。在評(píng)估過(guò)程中，CAT 就ATMPs 的質(zhì)量、安全性和有效性起草意見(jiàn)，并將此意見(jiàn)發(fā)送給CHMP，CHMP 基于CAT 的意見(jiàn)可能會(huì)作出建議，由歐盟委員會(huì)基于CHMP 的意見(jiàn)作出最終決定。此外，在1394/2007/EC 法規(guī)的第28 條包含“醫(yī)院豁免”條款，允許由各歐盟成員國(guó)根據(jù)各自國(guó)家的法規(guī)規(guī)定授權(quán)和監(jiān)督，由主治醫(yī)師使用的非工業(yè)化生產(chǎn)的ATMPs，但該豁免產(chǎn)品只能在國(guó)家內(nèi)生產(chǎn)和使用[13]。

干細(xì)胞研發(fā)遵循的主要法律框架包括《 醫(yī)療器械法》和《醫(yī)藥產(chǎn)品法》。《醫(yī)藥產(chǎn)品法》是歐盟醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管的主要法律依據(jù)，對(duì)藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售和使用等環(huán)節(jié)進(jìn)行全面規(guī)范[14]。干細(xì)胞治療產(chǎn)品作為特殊類(lèi)型的藥品，同樣需要遵循該法律的規(guī)定。《醫(yī)療器械法》對(duì)醫(yī)療器械的監(jiān)管提供基本框架，雖然干細(xì)胞治療產(chǎn)品通常被視為藥品而非醫(yī)療器械，但這部法律對(duì)醫(yī)療器械的定義、分類(lèi)和監(jiān)管要求仍對(duì)干細(xì)胞產(chǎn)品的監(jiān)管有一定影響。在法規(guī)層面，2007 年EMA 頒布《 先進(jìn)技術(shù)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品法規(guī)》，該法規(guī)針對(duì)先進(jìn)技術(shù)治療產(chǎn)品（ 包括干細(xì)胞治療產(chǎn)品）的監(jiān)管提出具體要求，旨在降低管理風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)先進(jìn)技術(shù)治療產(chǎn)品的安全和有效發(fā)展。

在規(guī)范和指南方面，歐盟還制定較為全面的與干細(xì)胞監(jiān)管相關(guān)的研發(fā)和監(jiān)管要求，主要的技術(shù)指南包括EMA于 2004 年發(fā)布的《 關(guān)于人類(lèi)組織和細(xì)胞捐贈(zèng)、獲取、篩查、處理、保存、貯藏及配送的安全與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的指南》，為人體組織和細(xì)胞應(yīng)用的每一個(gè)環(huán)節(jié)均設(shè)定詳盡的安全與質(zhì)量技術(shù)準(zhǔn)則；2017 年發(fā)布的針對(duì) ATMPs 的 GMP 指南《 新版先進(jìn)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品生產(chǎn)專(zhuān)用指南》；2019 年發(fā)布的專(zhuān)門(mén)針對(duì)ATMPs 的 GCP 指南《 針對(duì)先進(jìn)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的良好臨床實(shí)踐指南》；2020 年修訂的《含基因修飾細(xì)胞的醫(yī)用產(chǎn)品的質(zhì)量、非臨床和臨床研究指南》等，為干細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)、質(zhì)量控制、臨床前研究和臨床應(yīng)用提供詳細(xì)的指導(dǎo)[9]。

綜上所述，歐盟對(duì)干細(xì)胞的監(jiān)管模式以集中化審評(píng)管理為主，這種集中化管理模式有助于確保干細(xì)胞治療在歐盟范圍內(nèi)監(jiān)管的一致性。在集中化審評(píng)的基礎(chǔ)上，針對(duì)亟需滿足的臨床需求且存在明確臨床獲益的情形時(shí)，可允許干細(xì)胞在未正式取得上市許可的情況下，按照各成員國(guó)的法規(guī)在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，即“ 醫(yī)院豁免”條款。然而，該條款在實(shí)踐應(yīng)用過(guò)程中，可能因臨床試驗(yàn)的規(guī)范性及透明度等存在不足，使公眾和患者難以獲得真實(shí)的療效和潛在風(fēng)險(xiǎn)信息，對(duì)那些已嚴(yán)格遵循規(guī)范完成臨床試驗(yàn)并成功上市的產(chǎn)品也會(huì)造成不公平競(jìng)爭(zhēng)。

1.3 日本的干細(xì)胞治療監(jiān)管模式和技術(shù)規(guī)范

日本干細(xì)胞監(jiān)管模式采用“ 醫(yī)療技術(shù)與新藥”雙軌制監(jiān)管，其法律法規(guī)體系也相對(duì)完善。在醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)行的臨床研究和應(yīng)用，被認(rèn)定為醫(yī)療技術(shù)，由厚生勞動(dòng)省（ Ministry of Health，Labour and Welfare，MHLW）按照《 再生醫(yī)學(xué)安全法》進(jìn)行監(jiān)管。監(jiān)管依照細(xì)胞來(lái)源、細(xì)胞處理方式和適用范圍等將風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃為三級(jí)。

第一級(jí)即高風(fēng)險(xiǎn)技術(shù)主要包括未在人體使用過(guò)的細(xì)胞，如誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和導(dǎo)入外源基因的自體或異體細(xì)胞等，第二級(jí)中風(fēng)險(xiǎn)技術(shù)主要指已經(jīng)在人體使用過(guò)如自體間充質(zhì)干細(xì)胞等，第三級(jí)低風(fēng)險(xiǎn)技術(shù)主要包括已積累一定臨床經(jīng)驗(yàn)的自體體細(xì)胞；中低風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究應(yīng)用由再生醫(yī)學(xué)委員會(huì)審核評(píng)估并遞交MHLW 進(jìn)行審查（ 無(wú)需長(zhǎng)期審批），高風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究和應(yīng)用還需通過(guò)再生醫(yī)學(xué)特別認(rèn)證委員會(huì)審核和厚生勞動(dòng)省的審批[15-16]，而非簡(jiǎn)單的備案。由企業(yè)開(kāi)發(fā)、以取得上市銷(xiāo)售許可為目的的干細(xì)胞新藥，則須經(jīng)日本藥品醫(yī)療器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）審查，按照《 藥品和醫(yī)療器械法》進(jìn)行注冊(cè)試驗(yàn)和上市審批。這些產(chǎn)品經(jīng)過(guò)小規(guī)模臨床試驗(yàn)提示安全且可能有效后，可提出“有條件/ 期限上市許可”申請(qǐng)，在獲得許可后進(jìn)行市場(chǎng)化運(yùn)作，并在一定期限內(nèi)（ 最長(zhǎng) 7 年）驗(yàn)證其安全性和有效性后，可申請(qǐng)最終上市[17]。

在技術(shù)指南層面，日本制定細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)化制備指導(dǎo)文件，包括《 干細(xì)胞臨床研究指南》《 人體自體細(xì)胞／組織產(chǎn)品質(zhì)量控制與安全指南》《 細(xì)胞組織操作原則》《 再生醫(yī)療（ 人細(xì)胞制品）質(zhì)量、非臨床試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則》等，對(duì)再生醫(yī)療藥品的全過(guò)程做出要求，推進(jìn)細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)化制備，降低干細(xì)胞風(fēng)險(xiǎn)，為產(chǎn)業(yè)持續(xù)發(fā)展奠定基礎(chǔ)[17]。

此外，為使患者盡早獲得創(chuàng)新藥物、醫(yī)療器械和再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，促進(jìn)這些創(chuàng)新型醫(yī)療產(chǎn)品的研究和開(kāi)發(fā)，縮短創(chuàng)新型醫(yī)療產(chǎn)品的上市前審查期，日本自2016 年開(kāi)始，建立SAKIGAKE 認(rèn)證體系。要獲得SAKIGAKE 認(rèn)證，產(chǎn)品必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）展現(xiàn)出顯著的有效性；（2）能夠滿足廣泛的醫(yī)療需求；（3）具備技術(shù)創(chuàng)新；（4）原則上必須首先在日本進(jìn)行開(kāi)發(fā)并提交申請(qǐng)。創(chuàng)新型醫(yī)療產(chǎn)品在開(kāi)發(fā)的早期就可申請(qǐng)SAKIGAKE 認(rèn)證，被授予SAKIGAKE 認(rèn)證的產(chǎn)品可獲得優(yōu)先咨詢服務(wù)和優(yōu)先審評(píng)權(quán)，審評(píng)時(shí)限將從常規(guī)的12 個(gè)月縮短為6 個(gè)月。

總的來(lái)說(shuō)，日本的干細(xì)胞治療監(jiān)管模式采用雙軌制管理，即將細(xì)胞治療分為技術(shù)與產(chǎn)品兩大類(lèi)別進(jìn)行差異化監(jiān)管。該模式的核心在于既保障技術(shù)創(chuàng)新的活力，又保障患者的權(quán)益。然而，這一監(jiān)管模式也存在一些問(wèn)題，日本厚生勞動(dòng)省將臨床研究審查授權(quán)給再生醫(yī)學(xué)認(rèn)證委員會(huì)，賦予較大的自由裁量權(quán)，這可能引起審批的主觀性和不一致性。為解決這些問(wèn)題，日本相關(guān)部門(mén)也在不斷探索完善干細(xì)胞產(chǎn)品監(jiān)管體系，促進(jìn)干細(xì)胞療法的可持續(xù)發(fā)展。

2 我國(guó)的干細(xì)胞產(chǎn)品監(jiān)管模式

2.1 監(jiān)管發(fā)展歷程

我國(guó)對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管模式也經(jīng)過(guò)多年的探索。早在1993年，原國(guó)家衛(wèi)生部公布《 人的體細(xì)胞治療及基因治療臨床研究質(zhì)控要點(diǎn)》首次將人的體細(xì)胞治療及基因治療納入藥品監(jiān)管范圍，并將其歸類(lèi)為生物制品[18]。2002 年，原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法（ 試行）》將細(xì)胞治療產(chǎn)品納入治療性生物制品3 類(lèi)進(jìn)行管理。2009 年，原衛(wèi)生部將異體干細(xì)胞移植等作為第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行管理，允許在臨床中進(jìn)行應(yīng)用和收費(fèi)。2015 年，原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布通知，取消造血干細(xì)胞和免疫細(xì)胞等第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批的有關(guān)工作。細(xì)胞治療應(yīng)歸屬技術(shù)或是產(chǎn)品，其屬性問(wèn)題至今仍有爭(zhēng)議。

2.2 衛(wèi)生行政部門(mén)對(duì)干細(xì)胞臨床研究的監(jiān)管和技術(shù)規(guī)范

根據(jù) 2015 年《 干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》[19]，開(kāi)展干細(xì)胞臨床研究的醫(yī)療機(jī)構(gòu)（ 僅限于三級(jí)甲等醫(yī)院并具備干細(xì)胞研究質(zhì)量管理和倫理審查能力）是干細(xì)胞制劑和臨床研究質(zhì)量管理的責(zé)任主體，負(fù)責(zé)審查、備案和監(jiān)督。研究不得收費(fèi)，需向國(guó)家衛(wèi)生行政部門(mén)進(jìn)行雙備案，在機(jī)構(gòu)備案方面，醫(yī)療機(jī)構(gòu)需經(jīng)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)審核后納入國(guó)家干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)名錄；在項(xiàng)目備案方面，開(kāi)展干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目前，需提交國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)審核，重點(diǎn)評(píng)估科學(xué)性和風(fēng)險(xiǎn)控制，獲批后可開(kāi)展臨床研究。干細(xì)胞臨床研究應(yīng)遵循《 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《 干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》，制備過(guò)程應(yīng)符合《 藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的基本原則和相關(guān)要求[20]。臨床研究完成后，不能直接進(jìn)入臨床應(yīng)用，若需進(jìn)行干細(xì)胞產(chǎn)品轉(zhuǎn)化，應(yīng)按《藥品注冊(cè)管理辦法》向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局申報(bào)新藥注冊(cè)，已獲得的臨床研究結(jié)果可作為藥品注冊(cè)審批的依據(jù)。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局成立的專(zhuān)家委員會(huì)負(fù)責(zé)倫理問(wèn)題研究、政策建議、項(xiàng)目審評(píng)、檢查和倫理培訓(xùn)。

2.3 藥品監(jiān)管部門(mén)干細(xì)胞產(chǎn)品的監(jiān)管和技術(shù)規(guī)范

《藥品注冊(cè)管理辦法》（ 2020 年版）規(guī)定，包括干細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品作為治療用生物制品，需按新藥要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)和上市申報(bào)注冊(cè)，由國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)審批[21]。其受理、審評(píng)等工作由藥品審評(píng)中心、食品藥品審核查驗(yàn)中心、中國(guó)食品藥品檢定研究院和藥品評(píng)價(jià)中心負(fù)責(zé)。藥械組合產(chǎn)品屬性界定由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心負(fù)責(zé)，審評(píng)審批按聯(lián)合審評(píng)機(jī)制進(jìn)行。同時(shí)，隨著細(xì)胞治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，我國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)也在不斷優(yōu)化和調(diào)整監(jiān)管政策，以適應(yīng)行業(yè)發(fā)展需求。例如，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2020 年7 月發(fā)布三項(xiàng)審評(píng)工作程序，包括突破性治療藥物、附條件批準(zhǔn)和優(yōu)先審評(píng)審批。納入該程序的產(chǎn)品將享有審評(píng)時(shí)限縮短、優(yōu)先核查檢驗(yàn)等政策支持[22-23]。

為規(guī)范細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)與注冊(cè)，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于 2017 年底發(fā)布《 細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（ 試行）》，明確人體來(lái)源活細(xì)胞產(chǎn)品的技術(shù)要求 [24]。該指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)細(xì)胞制品生產(chǎn)全過(guò)程必須符合《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)定（ GMP）》并嚴(yán)格執(zhí)行，同時(shí)通過(guò)非臨床和臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其有效性和安全性。隨著國(guó)內(nèi)多家企業(yè)申報(bào)間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品的注冊(cè)臨床試驗(yàn)，2023 年4 月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心制定《 人源干細(xì)胞產(chǎn)品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（ 試行）》，為干細(xì)胞產(chǎn)品的藥學(xué)研究提供針對(duì)性的技術(shù)建議[25]。同年6 月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布《 人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（ 試行）》，旨在規(guī)范干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)規(guī)劃、設(shè)計(jì)、實(shí)施和數(shù)據(jù)分析，確保受試者安全和權(quán)益 [26]。

2024 年 1 月，藥品審評(píng)中心發(fā)布《 人源干細(xì)胞產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》, 該指導(dǎo)原則詳細(xì)闡述非臨床研究階段對(duì)人源干細(xì)胞產(chǎn)品的藥理藥代動(dòng)力學(xué)研究、安全性評(píng)價(jià)、免疫原性以及致瘤性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等方面的具體要求，強(qiáng)調(diào)在非臨床研究中應(yīng)采用科學(xué)合理的方法，確保研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性[27]。至此我國(guó)已經(jīng)建立涵蓋藥學(xué)、非臨床和臨床研究等關(guān)鍵環(huán)節(jié)的技術(shù)指南文件體系，對(duì)盡快滿足臨床急需發(fā)揮積極作用。

3 對(duì)完善干細(xì)胞監(jiān)管體系的啟示與思考

當(dāng)前，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)與國(guó)家藥品監(jiān)督管理局分別頒布一系列監(jiān)管政策，有效促進(jìn)干細(xì)胞等新技術(shù)發(fā)展，加速其臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程。然而，由于干細(xì)胞治療兼具藥品和醫(yī)療技術(shù)的特征，其技術(shù)復(fù)雜性、法規(guī)建設(shè)滯后、倫理爭(zhēng)議以及國(guó)際協(xié)調(diào)難度較大等些因素的存在，增加監(jiān)管的復(fù)雜性[28-30]。因此，需在深入借鑒國(guó)外經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，構(gòu)建和完善既符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)又適應(yīng)國(guó)內(nèi)實(shí)際的監(jiān)管體系。首先，應(yīng)通過(guò)深入開(kāi)展干細(xì)胞監(jiān)管科學(xué)研究，明確技術(shù)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，建立覆蓋干細(xì)胞研發(fā)和轉(zhuǎn)化全鏈條評(píng)價(jià)技術(shù)體系，為監(jiān)管政策提供科學(xué)依據(jù)；其次，監(jiān)管體系的完善需與監(jiān)管模式創(chuàng)新相結(jié)合，構(gòu)建基于風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的動(dòng)態(tài)監(jiān)管框架與全生命周期管理要求；在此基礎(chǔ)上，加強(qiáng)干細(xì)胞監(jiān)管的國(guó)際合作與交流，積極參與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制定，推動(dòng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)互認(rèn)，以此縮小國(guó)內(nèi)外監(jiān)管差異，促進(jìn)技術(shù)跨境轉(zhuǎn)化。三者形成“ 科學(xué)支撐體系、體系優(yōu)化模式、合作反哺科學(xué)”的關(guān)系，最終實(shí)現(xiàn)監(jiān)管能力提升與產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的協(xié)同共進(jìn)。

3.1 深入開(kāi)展干細(xì)胞監(jiān)管科學(xué)研究

為了有效應(yīng)對(duì)干細(xì)胞監(jiān)管面臨的挑戰(zhàn)，同時(shí)確保干細(xì)胞產(chǎn)品安全性和有效性，加強(qiáng)干細(xì)胞監(jiān)管科學(xué)研究顯得尤為必要且迫切[31-32]。現(xiàn)階段，干細(xì)胞監(jiān)管科學(xué)研究應(yīng)聚焦以下幾個(gè)方面：一是完善干細(xì)胞產(chǎn)品的分類(lèi)與界定。干細(xì)胞產(chǎn)品種類(lèi)繁多，包括但不限于胚胎干細(xì)胞、成體干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等。這些產(chǎn)品在性質(zhì)、功能和應(yīng)用領(lǐng)域上存在顯著差異，因此，對(duì)其進(jìn)行科學(xué)、合理的分類(lèi)與界定是制定有效監(jiān)管政策的前提。通過(guò)深入研究各類(lèi)干細(xì)胞產(chǎn)品的生物學(xué)特性、作用機(jī)制及潛在風(fēng)險(xiǎn)，可以為其監(jiān)管提供科學(xué)依據(jù)。

二 是推進(jìn)干細(xì)胞產(chǎn)品質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)化。干細(xì)胞產(chǎn)品的安全性和有效性在很大程度上取決于其質(zhì)量控制水平。建立科學(xué)、完善的質(zhì)量控制體系和標(biāo)準(zhǔn)化流程對(duì)于干細(xì)胞產(chǎn)品的監(jiān)管至關(guān)重要，包括干細(xì)胞來(lái)源的追溯、分離與純化的質(zhì)量控制、生物學(xué)特性評(píng)估以及標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研究等方面。通過(guò)制定統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法，可以確保干細(xì)胞產(chǎn)品的質(zhì)量和一致性，從而保障其安全性和有效性。

三是完善干細(xì)胞產(chǎn)品非臨床評(píng)價(jià)技術(shù)體系。臨床前有效性和安全性研究是推動(dòng)干細(xì)胞產(chǎn)品由基礎(chǔ)研究階段向臨床應(yīng)用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。通過(guò)開(kāi)發(fā)干細(xì)胞非臨床評(píng)價(jià)新技術(shù)、新模型、深入開(kāi)展有效性和安全性作用機(jī)制研究，建立干細(xì)胞非臨床評(píng)價(jià)策略及技術(shù)體系，形成符合產(chǎn)品特征的非臨床評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)范，從而提高非臨床評(píng)價(jià)對(duì)臨床安全有效的預(yù)測(cè)價(jià)值，有效指導(dǎo)干細(xì)胞產(chǎn)品臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

四是加強(qiáng)干細(xì)胞產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與監(jiān)管。臨床試驗(yàn)是評(píng)估干細(xì)胞產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵手段。設(shè)計(jì)科學(xué)、合理的臨床試驗(yàn)方案并加強(qiáng)對(duì)其監(jiān)管是確保干細(xì)胞產(chǎn)品安全性和有效性的重要保障，包括臨床試驗(yàn)的倫理審查、受試者保護(hù)和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等方面。通過(guò)加強(qiáng)臨床試驗(yàn)的監(jiān)管力度，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并解決潛在的安全問(wèn)題，為干細(xì)胞產(chǎn)品的臨床應(yīng)用提供有力支持。

3.2 不斷探索國(guó)外監(jiān)管模式與我國(guó)國(guó)情的融合路徑

在探索干細(xì)胞監(jiān)管框架的國(guó)際化借鑒與本土化發(fā)展過(guò)程中，F(xiàn)DA 的監(jiān)管模式可供借鑒，該模式強(qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)的審查和產(chǎn)品上市前的全面評(píng)估。然而，考慮到我國(guó)的研發(fā)環(huán)境、醫(yī)療體系等與美國(guó)存在差異，應(yīng)結(jié)合自身國(guó)情，如充分考慮企業(yè)的研發(fā)和生產(chǎn)能力、科研創(chuàng)新能力參差不齊等特點(diǎn)，制定適應(yīng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展和安全需要的監(jiān)管政策。例如，可以借鑒歐盟和日本的分級(jí)監(jiān)管體系，將干細(xì)胞產(chǎn)品按照風(fēng)險(xiǎn)程度進(jìn)行分類(lèi)管理和分類(lèi)指導(dǎo)，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品實(shí)施更為嚴(yán)格的監(jiān)管措施，而對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品在確保質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)可控的前提下適當(dāng)放寬，以促進(jìn)干細(xì)胞技術(shù)的創(chuàng)新和應(yīng)用。同時(shí)，加強(qiáng)頂層設(shè)計(jì)，加快制定和完善干細(xì)胞相關(guān)的法律法規(guī)和政策措施，明確其法律屬性和監(jiān)管要求，為干細(xì)胞技術(shù)的研發(fā)與規(guī)范應(yīng)用提供有力的法律保障。

3.3 構(gòu)建加速臨床轉(zhuǎn)化優(yōu)先機(jī)制，加大政策支持

為了推動(dòng)干細(xì)胞研究領(lǐng)域的快速發(fā)展，應(yīng)建立加快和促進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化的優(yōu)先程序。針對(duì)具有重大臨床價(jià)值或創(chuàng)新性顯著的產(chǎn)品和技術(shù)，設(shè)立快速通道，簡(jiǎn)化審批流程，縮短研發(fā)周期。同時(shí)，建立多部門(mén)協(xié)作機(jī)制，加強(qiáng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)之間的溝通與合作，共同推動(dòng)干細(xì)胞產(chǎn)品的臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程。此外，還可以設(shè)立各級(jí)專(zhuān)項(xiàng)基金，支持干細(xì)胞領(lǐng)域的研發(fā)和創(chuàng)新，為臨床轉(zhuǎn)化提供充足的資金支持，進(jìn)一步提高其研發(fā)效率和質(zhì)量，加速其臨床應(yīng)用。

3.4 加強(qiáng)干細(xì)胞監(jiān)管?chē)?guó)際合作與交流

干細(xì)胞技術(shù)是全球性的前沿科技領(lǐng)域，各國(guó)在干細(xì)胞產(chǎn)品的監(jiān)管上存在著一定的差異和互補(bǔ)性，通過(guò)加強(qiáng)國(guó)際合作與交流，共享監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)和資源，共同應(yīng)對(duì)干細(xì)胞產(chǎn)品監(jiān)管中的挑戰(zhàn)和問(wèn)題，推動(dòng)全球干細(xì)胞監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展進(jìn)步。例如通過(guò)與國(guó)際領(lǐng)先的研究機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)組織和監(jiān)管機(jī)構(gòu)建立合作關(guān)系，借鑒國(guó)際先進(jìn)的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)手段，提升我國(guó)干細(xì)胞監(jiān)管的科學(xué)性和國(guó)際化水平，共同推進(jìn)干細(xì)胞監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展。同時(shí)，積極參與國(guó)際干細(xì)胞監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的制定和修訂工作，提升我國(guó)在國(guó)際干細(xì)胞研究領(lǐng)域的影響力和話語(yǔ)權(quán)，為我國(guó)干細(xì)胞產(chǎn)品的國(guó)際化注冊(cè)和臨床應(yīng)用創(chuàng)造有利條件。

4 結(jié)語(yǔ)

干細(xì)胞治療作為一種極具創(chuàng)新性和顛覆性的治療手段，正處于迅猛發(fā)展的黃金時(shí)期。盡管干細(xì)胞的臨床價(jià)值極為突出，但其個(gè)性化程度高、技術(shù)創(chuàng)新性強(qiáng)、專(zhuān)利壁壘較高、質(zhì)量控制、有效性和安全性評(píng)價(jià)體系尚不完善，同時(shí)涉及人類(lèi)遺傳資源利用及倫理問(wèn)題，這無(wú)疑對(duì)產(chǎn)品的監(jiān)管提出更高要求 [33]。為實(shí)現(xiàn)我國(guó)細(xì)胞治療行業(yè)從“并跑”到“ 領(lǐng)跑”的跨越式發(fā)展，提升我國(guó)在全球創(chuàng)新能力和前沿領(lǐng)域的國(guó)際影響力，亟需在我國(guó)現(xiàn)有的監(jiān)管體系基礎(chǔ)上，積極借鑒國(guó)際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，吸收國(guó)際代表性國(guó)家或地區(qū)的監(jiān)管理念、新技術(shù)和新方法，努力推進(jìn)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)與統(tǒng)一，同時(shí)不斷優(yōu)化和完善我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管體系，確保監(jiān)管政策與創(chuàng)新技術(shù)的進(jìn)步和突破保持同步，實(shí)現(xiàn)監(jiān)管與創(chuàng)新的良性互動(dòng)和協(xié)同發(fā)展。

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