當ADC邂逅PROTAC，會擦出什么火花？

風口之上，還有風口嗎？

ADC的風越吹越盛，藥企扎堆、資本追逐、重大交易層出不窮。然而，當入局者越來越多，技術路徑日漸清晰，競爭無可避免地走向深水區。

一個核心議題擺在整個行業面前：在初步確立的ADC格局之外，下一代突破性技術將是什么？

探索的腳步從未停歇。從雙抗ADC到雙重載荷ADC，種種創新嘗試的目標，都是試圖在ADC已有的精準靶向框架內，尋求更強的療效與更優的安全性。

順著這些探索方向再往前看，一個更大膽的設想正在浮現：既然靶向蛋白降解同樣被視為下一個顛覆性方向，那有沒有可能，將它也整合進ADC的體系里？

1月26日，和正醫藥宣布與一家美國生物技術公司建立靶向蛋白降解抗體偶聯（DAC）藥物的全球合作伙伴關系。

所謂DAC，就是把ADC的“毒素彈頭”換成了能精準清除特定致病蛋白的“降解劑”。這是中國Biotech首次在DAC這個前沿領域達成海外合作交易。

DAC賽道整體仍處于早期探索階段，但BD交易的出現是一個值得關注的信號。新的技術或許尚不能定義未來，卻清晰標示出行業正在關注與試探的新路徑。

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01

全新的藍海賽道

DAC的結構與原理都與ADC類似，二者都是由抗體、連接位點、連接子、有效載荷組成，DAC通過將靶向蛋白降解劑（TPD）與抗體偶聯，實現對特定細胞內靶蛋白的選擇性降解。

不同的是ADC通常使用小分子毒素，而DAC的核心載荷是PROTACs或分子膠，其作用機制是誘導靶蛋白泛素化并被蛋白酶體降解，而非直接殺傷細胞。

通常來說，TPD分子的細胞殺傷效力要弱于ADC所使用的傳統毒素。要達成治療效果，DAC往往需要更高的DAR值。但另一方面，更高的載量、以及蛋白降解劑本身更大的分子量，都對連接技術、抗體在體內的穩定性都提出了更苛刻的考驗。

2017年Genetech提交了首份關于DAC的專利。2020年，Genetech的研究人員首次在論文中詳細描述了一種靶向BRD4蛋白的DAC分子，完成了DAC領域的第一個概念性驗證（POC）。

此后，這種新興的技術也走入產業界視野，DAC賽道開始升溫，尤其是2023年，集中出現了多起關于DAC的交易。除了開篇提及的和正醫藥，輝瑞、BMS等MNC都選擇在此時通過引進管線，紛紛在此布下棋子。

2023年9月，Nurix Therapeutics宣布與ADC療法的先驅Seagen（已被輝瑞收購）達成一項合作協議，共同開發一種DAC抗癌藥物。根據協議條款，Nurix將獲得6000萬美元的首付款，并有可能在多個項目中獲得高達約34億美元的研發、監管和商業里程碑付款，以及基于未來銷售額的階梯式特許權使用費。

同年11月，BMS以1.8億美元的交易總價從OrumTherapeutics引進了ORM-6151。ORM-6151是一款靶向CD33的GSPT1降解劑，當時已經獲得FDA批準開展Ⅰ期臨床研究，用于治療急性髓系白血病或高危骨髓增生異常綜合征患者。

Orum是DAC的先驅玩家，目前有6個管線在研，包括2個處于臨床階段以及4個在臨床前的項目。

除了和BMS的交易外，2024年7月，Orum還宣布與Vertex達成合作協議，雙方將利用Orum專有的雙精度靶向蛋白降解（TPD2）技術，共同開發至多3款新型DAC藥物。

Vertex將向Orum支付1500萬美元預付款，并獲得針對每個靶點的全球獨家許可權。此外，Orum有資格就每個項目獲得最高3.1億美元的里程碑付款，合作潛在總金額可達9.45億美元；未來若藥物上市，Orum還可基于全球凈銷售額獲得分層特許權使用費。

2023年12月，默沙東與C4 Therapeutics（C4T）達成一項總額達6.1億美元的合作協議，包括1000萬美元預付款及6億美元里程碑付款，以共同開發DAC藥物。C4T將負責發現階段蛋白降解劑的活性成分開發，而默沙東則主導進行抗體偶聯，并承擔后續臨床開發與商業化工作。

智慧芽新藥情報庫數據顯示，目前全球的DAC相關管線有37個，其中絕大部分處于臨床前或者更早期階段，僅有1個項目在臨床Ⅰ期。

這意味著，DAC的競技場，大門才剛剛打開，跑道空曠。但這片看似廣闊的藍海，航行起來卻絕非坦途。

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02

屢遭挫折

DAC開發的主要難點在于，成功的DAC需要在DAR、連接子穩定性、內部化效率之間找到一個極其微妙的平衡點。這并不容易。

2025年4月，Orum宣布終止其靶向HER2的GSPT1降解劑DAC藥物ORM-5029的臨床開發。該決定直接源于一項I期臨床試驗中發生的嚴重不良事件，一名患者因肝衰竭死亡。事件發生后，Orum暫停了患者招募，經全面評估后最終決定終止項目。

此次失利為整個DAC賽道蒙上陰影，導致該領域的BD一度沉寂。

艾伯維的DAC項目ABBV-787（靶向CD33，用于急性髓系白血病）也一度進入I期臨床，但是出于戰略考量，艾伯維決定擱置這個項目的開發。

為應對Humira帶來的專利懸崖，艾伯維近年來在ADC領域進行了廣泛布局，相比之下，DAC管線的競爭力與優先級顯得不足。

2024年2月，艾伯維完成對ImmunoGen的收購，并且獲得靶向FRα的ADC新藥Elahere，這款藥已經為艾伯維帶來可觀的現金流。2025年前三季度，Elahere的銷售收益約5.08億美元。

此外，2025 年5月14日，FDA加速批準艾伯維ABBV-399，用于治療經治的c-Met 蛋白高表達的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者，這是艾伯維首個獲批的靶向c-Met的ADC。

艾伯維目前已布局至少7個ADC項目，覆蓋從已上市到臨床后期的多個階段，治療領域包括腫瘤與自身免疫性疾病。在其ADC管線充足且已有優勢布局的背景下，將大量資源轉向技術成熟度較低的DAC領域，并非其當前的最優戰略選擇。

截至目前，全球唯一一個仍處于活躍研發狀態的臨床期DAC管線，似乎只剩下BMS從Orum引進的那個ORM-6151（BMS-986497），目前正處于Ⅰ期臨床階段，適應癥是復發或難治性急性髓系白血病。

盡管遭遇挫折，但是DAC賽道的探索并未止步。Orum仍然是DAC的關鍵推動者。

宣布終止ORM-5029研發的同時，Orum還透露推進新一代DAC藥物ORM-1153的研發。該藥物同樣是基于其專有的TPD2平臺設計，靶向GSPT1，旨在提高選擇性并拓寬治療窗口。

2025年的ASH大會上，Orum公布了ORM-1153的最新臨床前研究。結果顯示，在對比研究中，該藥物效力比未偶聯降解劑強約1000倍，并在播散性AML異種移植模型中產生劑量依賴性的腫瘤消退，最高劑量組可獲得完全且持久的緩解。

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03

ADC 2.0時代的軍備競賽

當我們把目光從DAC這片尚在開墾的“試驗田”移回ADC的主戰場，會發現這里的競爭已進入白熱化的“軍備競賽”階段。

智慧芽新藥情報庫顯示 ，全球已獲批上市的ADC藥物多達20款，在研的ADC新藥超過2000種。

Frost & Sullivan預測，全球ADC市場規模將從2022年的79億美元增長至2030年的647億美元，復合增長率達到30%。

這是一個足以讓任何參與者心跳加速的數字。幾乎所有MNC都已將ADC納入核心戰略。從腫瘤到自免，ADC的“戰火”越燒越旺。

ADC相關的交易更是激增。西南證券研報指出，2025年國內ADC藥物BD出海共取得首付款16.3億美元，同比增長676.2%，總金額211.3億美元，同比增長390.6%。

ADC 1.0時代的格局已初步劃定，阿斯利康/第一三共的Enhertu（DS-8201）一騎絕塵，根據第一三共最新財報，按自然年統計，Enhertu 2025年全球銷售額高達6552億日元（約43.73億美元），同比增長近25%，將其他競品遠遠甩在身后。當跟隨者眾，且領頭羊優勢如此明顯時，尋找下一代迭代方向就成了生存的必然。

當前ADC的局限性，正是創新的出發點。

傳統ADC載荷仍以傳統細胞毒素為主，易使腫瘤細胞產生耐藥；其次是靶點局限，藥物依賴在癌細胞表面穩定高表達且易內化的抗原，但靶點常存在表達不足或異質性，導致療效不佳；最后是連接子的穩定性挑戰，過于不穩定會導致毒素在血液中提前釋放引發全身毒性，過于穩定則可能在細胞內無法有效釋放而失效。

因此，下一代ADC需要解決三個問題：一是拓展payload類型，二是突破靶點限制，三是Linker的升級迭代。

在payload的革新上，行業已不再滿足于傳統的微管蛋白抑制劑（如MMAE/MMAF），開始嘗試雙載荷路線，通過裝載兩種不同作用機制的“彈頭”，實現“1+1>2”的療效，并規避交叉耐藥。

例如，康弘藥業的KH815，其payload采用了撲異構酶I抑制劑（TOP1i）和RNA聚合酶II抑制劑（RNA POL IIi），能夠多方位抑制腫瘤。目前該藥已在澳大利亞開啟I期臨床。

雙抗ADC，則通過讓抗體同時識別兩個不同的腫瘤靶點或表位，提高腫瘤細胞的特異性捕獲和內化效率。

百利天恒的BL-B01D1（靶向EGFR/HER3）作為全球首個完成III期臨床的雙抗ADC，被視為該方向的標桿。康寧杰瑞的JSKN-003（靶向HER2的雙抗ADC）也在臨床研究中顯示出高緩解率和良好的安全性，目前已經進入Ⅲ期臨床。

還有玩家開始嘗試“雙抗雙載荷”的疊加創新。

1月29日，信達生物雙抗雙載荷ADC IBI3028的臨床試驗申請獲批，用于標準治療失敗的局部晚期、不可切除或轉移性實體瘤。目前，IBI3028的具體靶點組合及毒素類型尚未完全披露，但仍然標志著雙抗雙毒素技術路線邁出了重要一步。

連接子決定了藥物在血液中的穩定性，以及在腫瘤細胞內能否被精準切割釋放，其技術升級也同樣關鍵。

國內，宜聯生物的TMALIN平臺，其特別的毒素-連接子設計使ADC能夠在腫瘤微環境富集，增加腫瘤中有效載荷的比例和血藥濃度，并具有較高的治療指數；舜景醫藥在JPM2026期間發布的SG Linker-Payload技術平臺，通過獨特的高親水性設計，從分子層面解決傳統ADC因毒素疏水性導致的聚集、穩定性差及毒性大等瓶頸問題。

如果將ADC的技術演進視為一場宏大的升級競賽，那么DAC則一個充滿想象力的激進的分支，其前路雖充滿未知，但卻帶來了全新的可能性。

如今，ADC的故事早已超越了單一技術的范疇，而是演變為一場抗體工程、連接子化學、細胞生物學與臨床醫學深度交融的敘事。無論是DAC、雙抗ADC、雙載荷ADC，還是新型連接子平臺，所有紛繁的技術路徑，都指向同一個終極目標：追尋更優的療效與更高的安全性。

風口的浪潮或許會流動，但人類對生命奧秘的探索和對健康的追求，始終是推動技術向前的、最根本也最持久的動力。這場競賽沒有終局，唯有不斷進化。

參考文章：

當ADC遇見PROTAC：DAC是風口還是高風險賭局？；Jo的隨筆

Degrader?Antibody Conjugates: Emerging New Modality；Ki Bum Hong and Hongchan An

重磅交易頻現，DAC已嶄露頭角；貝殼社

信達生物：雙抗雙毒素ADC新藥獲批臨床；藥研網

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