肺癌腦轉移中國治療指南（2026版）

中國醫(yī)療保健國際交流促進會腫瘤內科學分會, 中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會. 肺癌腦轉移中國治療指南（2026版）[J]. 中華腫瘤雜志, 2026, 48(1): 44-78. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250610-00267 .

摘 要

肺癌是中國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。2022年中國肺癌新發(fā)病例約106.06萬例，死亡約73.33萬例。肺癌患者腦轉移發(fā)生率高、預后差、自然生存期短。近年來，隨著外科手術、放射治療和內科治療等治療水平的不斷提高，肺癌腦轉移患者的治療選擇越來越多，生存時間得以延長。為了及時反映國內外肺癌腦轉移治療的新進展，進一步提高中國肺癌腦轉移患者的規(guī)范化治療水平，在《肺癌腦轉移中國治療指南（2021年版）》基礎上，中國醫(yī)療保健國際交流促進會腫瘤內科學分會和中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會組織專家編寫了《肺癌腦轉移中國治療指南（2026版）》，對指南方法學、流行病學數(shù)據(jù)、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、外科手術治療、放射治療、2025年8月31日之前獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準上市的新藥、新治療方案和新適應證等方面進行了系統(tǒng)、全面地更新，增加了治療推薦意見和推薦級別，涵蓋了肺癌腦轉移患者診治過程中常見的臨床問題，以便更好地為肺癌腦轉移患者的規(guī)范化治療提供幫助。

【關鍵詞】肺腫瘤； 腦轉移； 治療； 指南

原發(fā)性肺癌（以下簡稱肺癌）是中國最常見的惡性腫瘤，根據(jù)國家癌癥中心2024年發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2022年中國新發(fā)肺癌病例約為106.06萬例，發(fā)病率為75.13/10萬，位于惡性腫瘤發(fā)病率排名第1位；2022年中國肺癌死亡人數(shù)約為73.33萬例，死亡率為51.94/10萬，位于惡性腫瘤死亡排名第1位。肺癌常見的遠處轉移部位之一是腦部，肺癌腦轉移患者預后差，自然平均生存時間僅1～3個月。外科手術、放射治療技術和內科治療的迅速發(fā)展為肺癌腦轉移患者提供了越來越多的治療選擇，特別是靶向治療和免疫治療。中國Ⅳ期原發(fā)性肺癌的治療水平在不斷提高，改善了肺癌腦轉移患者的治療效果，延長了生存時間，提高了生活質量。為了進一步規(guī)范中國肺癌腦轉移患者的治療，在《中國肺癌腦轉移診治專家共識（2017年版）》《肺癌腦轉移中國治療指南（2021年版）》《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2024版）》基礎上，中國醫(yī)療保健國際交流促進會腫瘤內科學分會和中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會組織專家編寫了《肺癌腦轉移中國治療指南（2026版）》，以便更好地為臨床應用提供參考。

一

方法學

1.指南專家組構成：本指南專家組成員由來自腫瘤科、腫瘤內科、呼吸與危重癥醫(yī)學科、呼吸內科、胸外科、放療科、病理科、感染科等科室專家構成。

2.文獻檢索、文獻納排標準：本指南以“l(fā)ung cancer”和“brain metastases”為關鍵詞在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、Pubmed、American Association for Cancer Research Annual Meeting、American Society of Clinical Oncology Annual Meeting、European Society for Medical Oncology Congress和World Conference on Lung Cancer進行檢索，納入了截至2025年8月31日關于肺癌腦轉移的Ⅰ～Ⅲ期臨床研究、薈萃分析、病例報告等文獻。

3.證據(jù)級別和推薦類別標準：本指南的證據(jù)級別和推薦類別標準參考美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡指南，詳見表1。

4.指南推薦意見的形成與確定：本指南專家均通過電子郵箱參與共識意見的投票，若超過2/3的專家同意該條推薦意見，則達成共識；對于未達成共識的推薦意見，則根據(jù)專家意見修改后進行第2輪專家投票，直到達成共識。

5.指南使用者和目標人群：本指南供中國的腫瘤科醫(yī)師和涉及肺癌腦轉移患者診療的相關學科醫(yī)師參考。

二

流行病學特點

腦轉移瘤包括腦實質轉移和腦膜轉移。腦實質轉移瘤最常見的發(fā)生部位為大腦半球，其次為小腦和腦干。腦膜轉移較腦實質轉移少見，但預后更差。近年來，隨著肺癌發(fā)病率的上升，診療技術不斷發(fā)展，使患者生存時間延長。肺癌腦轉移發(fā)生率明顯高于黑色素瘤、乳腺癌、腎癌及結直腸癌，20%～65%的肺癌患者在病程中會發(fā)生腦轉移，是腦轉移性腫瘤中最常見的類型。各組織學類型肺癌腦轉移的發(fā)生率存在差異，美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學和最終結果數(shù)據(jù)庫的一項長期隨訪結果顯示，在非轉移性非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）中，肺腺癌、鱗癌和大細胞癌發(fā)生腦轉移的風險分別為11%、6%和12%。小細胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）患者首次就診時腦轉移的發(fā)生率為10%，診療過程中腦轉移的發(fā)生率為40%～60%，是影響SCLC患者生存和生活質量的重要因素之一。

三

臨床表現(xiàn)

肺癌腦實質轉移和腦膜轉移臨床表現(xiàn)有共性，又各有特點。

（一）腦實質轉移

腦實質轉移瘤的臨床表現(xiàn)主要包括共性的顱內壓增高、特異性的局灶性癥狀和體征。

1.顱內壓增高：顱內壓增高的癥狀和體征主要表現(xiàn)為頭痛、嘔吐和視神經(jīng)乳頭水腫。頭痛多為持續(xù)性鈍痛，晨起加重，咳嗽、彎腰或體位改變時加劇。嘔吐呈噴射狀，嘔吐后頭痛可暫時緩解。眼底檢查可見視神經(jīng)乳頭水腫，可伴隨視力模糊、視野缺損等。除這3個主要癥狀外，還可出現(xiàn)復視、黑朦、視力減退、頭暈、淡漠、意識障礙、認知障礙、二便失禁、脈搏徐緩和血壓增高等征象。上述癥狀常呈進行性加重，當轉移瘤囊性變或瘤內卒中時可出現(xiàn)急性顱內壓增高癥狀。嚴重時出現(xiàn)意識障礙、嗜睡、反應遲鈍甚至昏迷。

2.局灶性癥狀和體征：大腦半球功能區(qū)附近的轉移瘤早期可出現(xiàn)局部刺激癥狀，晚期則出現(xiàn)神經(jīng)功能破壞性癥狀，且不同部位腫瘤可產生不同的定位癥狀和體征。（1）認知與精神癥狀：常見于額葉或顳葉腫瘤，可表現(xiàn)為認知功能下降、記憶力減退、注意力不集中、執(zhí)行力差、性情改變、反應遲鈍、癡呆等，精神行為異常，如情緒波動、抑郁、焦慮、人格改變、幻覺或妄想等；（2）癲癇發(fā)作：額葉腫瘤較多見，其次為顳葉、頂葉腫瘤，可為全身陣攣性大發(fā)作或局限性發(fā)作；（3）感覺障礙：為頂葉轉移瘤的常見癥狀，表現(xiàn)為兩點辨別覺、實體覺及對側肢體的位置覺障礙；（4）運動障礙：表現(xiàn)為腫瘤對側肢體肌力減弱或完全性上運動神經(jīng)元癱瘓；（5）失語癥：見于優(yōu)勢大腦半球語言中樞區(qū)轉移瘤，可表現(xiàn)為運動性失語、感覺性失語、混合性失語和命名性失語等；（6）視野損害：枕葉和頂葉、顳葉深部腫瘤因累及視輻射而引起對側同象限性視野缺損或對側同向性偏盲；（7）丘腦轉移瘤可產生丘腦綜合征，主要表現(xiàn)為對側感覺缺失和/或刺激癥狀，對側不自主運動，并可有情感和記憶障礙；（8）垂體或下丘腦轉移相關癥狀，主要表現(xiàn)為內分泌紊亂，如尿崩癥、性功能減退、體溫調節(jié)異常等。

小腦轉移瘤的臨床表現(xiàn)：（1）小腦半球腫瘤：可出現(xiàn)爆破性語言、眼球震顫、患側肢體協(xié)調動作障礙、同側肌張力減低、腱反射遲鈍、易向患側傾倒等；（2）小腦蚓部腫瘤：主要表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、行走困難、站立時向后傾倒；（3）腫瘤阻塞第四腦室的早期即出現(xiàn)腦積水和顱內壓增高表現(xiàn)。

腦干轉移瘤大都出現(xiàn)交叉性癱瘓，即病灶側腦神經(jīng)周圍性癱瘓、對側肢體中樞性癱瘓和感覺障礙。根據(jù)受損腦神經(jīng)可定位轉移瘤的位置，如第Ⅲ對腦神經(jīng)麻痹則腫瘤位于中腦；第Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ對腦神經(jīng)麻痹則腫瘤位居腦橋；第Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ對腦神經(jīng)麻痹則腫瘤侵犯延髓。

（二）腦膜轉移

腦膜轉移患者的臨床表現(xiàn)常因腫瘤細胞侵犯部位不同而復雜多樣，缺乏特異性，有時很難與腦實質轉移引起的癥狀和治療原發(fā)腫瘤出現(xiàn)的不良反應相鑒別；部分患者因頸肩部疼痛進行性加重而被確診為腦膜轉移。

腦膜轉移的主要臨床表現(xiàn)有：（1）腦實質受累及腦膜刺激表現(xiàn)：頭痛、嘔吐、頸項強直、腦膜刺激征、精神狀態(tài)改變、意識朦朧、認知障礙、癲癇發(fā)作和肢體活動障礙等；（2）顱神經(jīng)受累表現(xiàn)：常見的受累腦神經(jīng)有視神經(jīng)、動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)、聽神經(jīng)等，表現(xiàn)為視力下降、復視、面部麻木、味覺和聽覺異常、吞咽和發(fā)音困難等；（3）顱內壓增高表現(xiàn)（頭痛、嘔吐、視乳頭水腫）和腦積水壓迫腦組織引起的進行性腦功能障礙表現(xiàn)（智力障礙、步行障礙、尿失禁）等；（4）若同時伴有脊膜播散則可出現(xiàn)脊髓和脊神經(jīng)根刺激表現(xiàn)，如神經(jīng)根性疼痛、節(jié)段性感覺缺損、肢體麻木、感覺性共濟失調、腱反射減弱或消失、括約肌功能障礙等，這些有助于腦膜轉移的診斷。

（三）急性并發(fā)癥

1.腦疝：（1）小腦幕切跡疝：意識障礙加重、昏迷、瞳孔不等大、對側肢體偏癱等。（2）枕骨大孔疝：突發(fā)呼吸驟停、昏迷。

2.腫瘤卒中：腫瘤出血或壞死可導致急性神經(jīng)功能嚴重損傷、病情急劇惡化。

四

輔助檢查

（一）頭顱MRI

在無禁忌證的前提下，MRI是診斷肺癌腦轉移的首選影像學檢查方法。常規(guī)掃描序列包括：T1加權成像（T1-weighted imaging， T1WI）、T2加權成像（T2-weighted imaging， T2WI）或液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery， FLAIR）、擴散加權成像（diffusion weighted imaging， DWI）及T1WI增強序列。對于臨床懷疑腦膜轉移的患者，在常規(guī)FLAIR與增強掃描基礎上增加黑血技術更利于觀察。

1.腦實質轉移瘤MRI表現(xiàn)：約80%的腦實質轉移發(fā)生于大腦半球，15%發(fā)生于小腦半球，腦干受累者約5%。瘤細胞主要經(jīng)血行播散，灰白質交界區(qū)因血管管徑變細造成腫瘤栓子易于滯留，故易形成轉移灶，是轉移瘤最常發(fā)生的部位，且以多發(fā)轉移常見。典型腦實質轉移瘤MRI表現(xiàn)為圓形或類圓形、邊界清楚，大小不一，平掃T1WI多為稍低信號或等信號，當病灶內伴出血時可表現(xiàn)為高信號，T2WI或FLAIR序列多為稍高信號，也可為等信號，DWI序列呈等或稍高信號，增強掃描呈明顯強化，隨著轉移瘤增大，病灶中心常見無強化壞死區(qū)。瘤周伴程度不等的水腫帶，T2WI或FLAIR序列易于觀察水腫情況。轉移瘤伴隨的腦水腫常是引起臨床癥狀的主要原因。當水腫明顯時，需注意觀察周圍組織受壓、中線移位，以及有無腦疝等需臨床緊急處理的情況。

較大的單發(fā)腦實質轉移需與原發(fā)性腦腫瘤如高級別膠質瘤、腦膜瘤等進行鑒別。高級別膠質瘤相較于轉移瘤發(fā)病年齡較輕，癥狀出現(xiàn)時間相對較長，因其浸潤性生長的特性，MRI表現(xiàn)為邊界不清，可跨葉或跨裂生長，呈不均勻明顯強化，可與轉移瘤進行鑒別；腦膜瘤發(fā)生于顱內鄰近腦膜部位，寬基與腦膜貼鄰，邊界清楚。與轉移瘤相比，腦膜瘤信號均勻，少有壞死，T1WI與T2WI以近等信號多見，呈均勻明顯強化，可伴“腦膜尾征”。

多發(fā)性轉移瘤需與淋巴瘤、腦膿腫等進行鑒別。腦淋巴瘤以近中線位置多見，常呈均勻明顯強化，形態(tài)不規(guī)則，表現(xiàn)為“梳齒征”、“臍凹征”、“握雪征”等，DWI呈明顯高信號、對應表觀彌散系數(shù)值減低是其重要特征之一。腦膿腫多表現(xiàn)為環(huán)形強化，且強化的膿腫壁厚度均勻，內部壞死在DWI呈明顯高信號為其特征性表現(xiàn)，同時結合臨床有無感染指標有利于鑒別診斷。

2.腦膜轉移MRI表現(xiàn)：腦膜轉移根據(jù)受累部位不同分為硬腦膜轉移及柔腦膜轉移，以柔腦膜轉移最常見，后者包括軟腦膜及蛛網(wǎng)膜轉移、蛛網(wǎng)膜下腔轉移及腦室轉移。硬腦膜轉移可因顱骨轉移累及硬腦膜或血行轉移所致。FLAIR序列表現(xiàn)為顱骨下方、大腦鐮或小腦幕的條帶狀高信號影，不延伸至腦溝內，增強掃描呈明顯強化。以軟腦膜及蛛網(wǎng)膜受累為主的柔腦膜轉移，在FLAIR序列表現(xiàn)為沿腦溝走行的多發(fā)條線樣高信號或類結節(jié)影，增強掃描呈明顯強化。腦室轉移相對少見，多同時伴軟腦膜及蛛網(wǎng)膜轉移，表現(xiàn)為沿腦室壁的條帶狀、結節(jié)狀異常信號及明顯強化，腦室系統(tǒng)可不同程度擴張，腦室壓力增高可同時繼發(fā)腦室旁間質性腦水腫。在常規(guī)FLAIR與增強掃描基礎上增加黑血技術，從而抑制血管與靜脈竇的高信號，更利于觀察腦膜轉移的情況。需要注意的是，MRI表現(xiàn)為腦膜轉移時，腰穿腦脊液檢查可以為陰性；同樣，腦脊液檢查陽性時，MRI也可受顱內高壓的影響表現(xiàn)為假陰性，此時需結合臨床綜合考慮。

腦膜轉移需與腦梗塞、腦膜炎等疾病進行鑒別。腦梗塞多急性起病，沿腦血管供血區(qū)分布，亞急性或慢性腦梗塞由于血管壁損傷或側支循環(huán)建立，在增強MRI出現(xiàn)沿腦回走行的強化帶，此時需與腦膜轉移進行鑒別。腦梗塞導致相應腦實質出現(xiàn)異常信號，DWI呈明顯高信號是重要的鑒別點。腦膜炎多發(fā)病年齡較輕，因感染微生物的病種不同呈現(xiàn)不同的臨床與影像特征。

（二）頭顱CT

頭顱CT是肺癌腦轉移診斷和評估的基礎且重要的影像學手段。平掃腦轉移瘤多表現(xiàn)為等或低密度灶，少數(shù)可表現(xiàn)為高密度（如出血性或鈣化性轉移）；增強掃描病灶多呈環(huán)形或結節(jié)狀明顯強化，周圍常伴低密度水腫帶，小強化結節(jié)伴大范圍水腫帶引起的占位效應是腦轉移瘤的特征性CT影像表現(xiàn)。CT憑借其快速成像能力（擺位+掃描通常＜5 min）、廣泛普及性及對急性出血、鈣化的高敏感性，成為臨床實踐中不可替代的輔助評價工具，尤其在急診評價（如疑似腦疝、急性顱內壓增高）或存在MRI禁忌證（如金屬植入物、幽閉恐懼癥）時具有重要價值。

在肺癌腦轉移全程管理中，CT的應用貫穿多個環(huán)節(jié)：初診篩查可快速識別顱內占位及其并發(fā)癥（如出血、腦積水）；治療過程中可用于監(jiān)測內科治療或放療后病灶體積變化及水腫緩解情況；隨診階段則能動態(tài)追蹤術后或放療后并發(fā)癥（如放射性壞死、出血）。需要注意的是CT評價腦轉移瘤具有局限性，對微小轉移灶（＜5 mm）或腦膜轉移的敏感性低于MRI，特別是CT平掃較難發(fā)現(xiàn)微小轉移瘤，因此在條件允許時仍需結合MRI進一步評價，以實現(xiàn)更精準的診療決策。

（三）正電子發(fā)射斷層成像-計算機斷層掃描（positron emission tomography-computed tomography， PET-CT）

PET-CT最常用的顯像劑為18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG），惡性腫瘤細胞由于大量攝取18F-FDG，表現(xiàn)為對18F-FDG的高攝取，因此PET-CT能夠區(qū)分腫瘤和正常組織的代謝差異，有助于腫瘤的定性診斷，對多數(shù)轉移灶的檢測優(yōu)于CT。但是由于正常腦組織對18F-FDG亦呈高攝取，所以18F-FDG PET-CT對腦轉移瘤、尤其是小的或低代謝的腦轉移灶以及腦膜轉移不敏感，應該結合頭顱MRI（首選）或增強CT掃描增加檢出率。近年來隨著11C-蛋氨酸、成纖維細胞活化蛋白抑制劑等新型腫瘤PET-CT顯像劑的出現(xiàn)，提高了PET-CT對于肺癌腦轉移的檢出率。

（四）腰椎穿刺和腦脊液檢查

腰椎穿刺可測量腦脊液壓力，收集腦脊液并進行腦脊液常規(guī)、生化和細胞病理學檢查，腦轉移尤其是腦膜轉移的患者可以出現(xiàn)腦脊液壓力增高、蛋白含量增高。如細胞學檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞可明確診斷。

（五）血清腫瘤標志物

肺癌相關的血清腫瘤標志物包括癌胚抗原、細胞角蛋白片段19、鱗狀上皮細胞癌抗原等。SCLC具有神經(jīng)內分泌特征，可以有促胃泌素釋放肽前體、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜鉻蛋白A等異常升高。上述肺癌相關的血清腫瘤標志物可以作為監(jiān)測療效和病情變化的輔助指標。

（六）分子病理檢測

對于腺癌或含有腺癌成分的其他類型肺癌，應該在進行病理診斷的同時常規(guī)進行表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）基因突變、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）融合基因、ROS1融合基因、KRAS基因突變、BRAF基因V600E突變、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）基因突變、MET基因14號外顯子跳躍缺失突變及MET基因擴增、NTRK融合基因、RET融合基因檢測，進行程序性死亡受體配體1 （programmed cell death-ligand 1，PD-L1）蛋白表達、HER-2蛋白表達等免疫組織化學檢測。腦脊液標本經(jīng)細胞病理學診斷后，如查見腫瘤細胞，可以應用腦脊液標本中腫瘤細胞和/或無細胞腦脊液上清作為基因檢測的標本。

五

治療

（一）治療原則

肺癌腦轉移患者的治療應該在全身治療基礎上進行針對腦轉移的治療，包括外科手術、全腦放療（whole brain radiotherapy， WBRT）、立體定向放療（stereotactic radiotherapy， SRT）和內科治療在內的多學科綜合治療，其目的是控制轉移病灶、改善患者癥狀和生活質量，最大程度地延長患者生存時間。

1. NSCLC患者腦轉移的治療：對于無癥狀腦轉移患者，可以先行全身治療，需要根據(jù)患者病理類型、驅動基因變異情況、PD-L1表達水平及全身狀況選擇合適的治療方案。對于驅動基因陽性患者，選擇對應的靶向藥物。發(fā)生靶向藥物耐藥后需要根據(jù)耐藥機制選擇后線治療方案，優(yōu)先選擇血腦屏障滲透率高的藥物。對于驅動基因陰性或變異情況不明的患者，需要根據(jù)PD-L1表達狀態(tài)分層治療，若無程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）/PD-L1單抗治療禁忌，一線推薦PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合含鉑雙藥方案治療。對于無法一線應用PD-1/PD-L1單抗的患者，應當采用含鉑雙藥方案化療；合適的患者還可聯(lián)合貝伐珠單抗或重組人血管內皮抑素治療（非鱗狀NSCLC）。對于不適合鉑類藥物治療的患者，可考慮非鉑方案化療。一線治療結束時無進展的非鱗狀NSCLC患者可以考慮培美曲塞±貝伐珠單抗維持治療。一線聯(lián)合免疫治療的患者，也可考慮免疫維持治療。一線治療進展的患者，后線治療需要根據(jù)一線治療方案和患者全身狀況充分權衡治療利弊，選擇無交叉耐藥的方案，詳見《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2026版）》。

對于有癥狀腦轉移而顱外病灶穩(wěn)定的NSCLC患者，應該積極行局部治療，詳見“外科手術治療”和“放射治療”部分。

2. SCLC患者腦轉移的治療：對于初治無癥狀的SCLC腦轉移患者，可先行全身化療后再行WBRT；對于有癥狀的SCLC腦轉移患者，應該積極行WBRT。對于腦轉移灶較少的患者，應該在充分權衡利弊后決定是否選擇SRT。對于既往接受過全腦預防照射后出現(xiàn)腦轉移的患者，經(jīng)嚴格放療劑量評估后，彌漫性腦轉移的患者可考慮再次WBRT，寡進展患者優(yōu)先選擇SRT。

（二）外科手術治療

推薦意見1：肺癌腦轉移瘤患者是否適合手術切除需考慮組織學類型、腫瘤個數(shù)、腫瘤大小、腫瘤部位、患者全身狀況等，以上因素要單獨評估，但手術選擇應該整合所有因素、綜合權衡。值得注意的是，肺癌腦轉移的患者都是Ⅳ期患者，手術選擇應該謹慎（1級推薦）。

與內科治療和放療相比，外科手術具有如下優(yōu)點：（1）全部切除轉移瘤可以迅速緩解顱內高壓癥狀，消除轉移灶對周圍腦組織的刺激；（2）獲得腫瘤組織，從而明確組織病理和分子病理診斷；（3）手術能通過切除全部腫瘤達到局部治愈。

1.外科手術適應證

（1）活檢術：明確組織病理和分子病理診斷，以指導下一步治療。①肺原發(fā)灶隱匿或雖然原發(fā)灶明確但取材困難；②肺原發(fā)灶病理明確，但腦部病變不典型或難于診斷；③明確是腫瘤壞死或復發(fā)，評價前期放療或內科治療效果。

（2）手術切除：①腦內單發(fā)、部位適合、易于切除，且腫瘤或其水腫占位效應重或導致腦積水的患者適合外科手術切除。雖然為單發(fā)轉移灶但對放、化療敏感的病理類型，如SCLC等可不首選手術，但下列情況除外：轉移瘤和（或）水腫體積大、顱內壓失代償、腫瘤卒中等瀕臨腦疝、危及生命者應該急診手術，為下一步放療或內科治療爭取時間和空間。②多發(fā)腦轉移瘤手術治療目前尚存在爭議，但一般認為：如果轉移瘤病灶數(shù)目≤3個，并且手術能夠完全切除，則與單發(fā)腦轉移瘤患者行外科手術切除一樣也能獲得滿意的治療效果。＞3個腦轉移病灶治療應該首選WBRT或SRT，但如果出現(xiàn)腫瘤卒中、梗阻性腦積水等危及生命的情況時，應該進行手術減壓。③腫瘤大?。耗[瘤最大徑＞3 cm者，一般不適合放射治療，宜首選手術；腫瘤最大徑＜5 mm，尤其位于腦深部（丘腦、腦干等）宜首選放療或內科治療；如果腫瘤最大徑為1～3 cm，則根據(jù)患者全身狀況、手術風險等綜合評估后，再決定首選手術還是其他治療手段。④腫瘤部位：盡管目前借助神經(jīng)導航、術中功能定位等技術，神經(jīng)外科醫(yī)師的技術可以到達顱內任何一個部位，但腦深部或功能區(qū)轉移瘤手術的致殘率總體上較淺表或非功能區(qū)的手術致殘率高。因此，對位于腦干、丘腦、基底節(jié)的腦轉移瘤，原則上不首選外科手術治療。

2.外科手術方法

（1）手術輔助技術：目前，多模態(tài)神經(jīng)影像技術、神經(jīng)導航、術中超聲以及術中電生理監(jiān)測等輔助措施能最大限度地減少手術副損傷，對功能區(qū)轉移瘤手術十分重要。

（2）手術入路：①大腦皮質下轉移瘤：經(jīng)皮質入路，環(huán)形切開腫瘤表面薄層腦組織，全切腫瘤。但是如果腫瘤位居功能區(qū)，則嚴禁此術式，應該在腫瘤表面皮質或腦溝進行縱向切口，先瘤內分塊切除，再全切腫瘤，盡量減少手術對瘤周腦組織的損傷。②位于腦溝兩側或腦溝深部的轉移瘤：經(jīng)腦溝入路，分開腦溝，在其側面或底部切除腫瘤。③腦白質深部轉移瘤，可經(jīng)皮質或經(jīng)腦溝入路切除。④島葉轉移瘤應該分開側裂切除腫瘤。⑤中線部位轉移瘤最好經(jīng)縱裂入路切除。⑥腦室腫瘤可以經(jīng)胼胝體或皮層入路切除。⑦小腦轉移瘤切除以最短的經(jīng)小腦實質徑路為佳。

（3）對于腦膜轉移的患者：可植入Ommaya儲液囊行腦室內化療。對合并交通性腦積水的患者可行腦室-腹腔分流術以降低顱內壓、緩解癥狀，但腦室-腹腔分流術可能增加腫瘤腹腔轉移的機會，宜審慎取舍。

（4）復發(fā)腦轉移瘤的再次手術：腦轉移瘤術后復發(fā)有兩種情況：手術殘留、腫瘤在原位復發(fā)和原發(fā)部位以外的新發(fā)腦轉移瘤，如經(jīng)腫瘤個數(shù)、全身狀況等因素整體評估后適合手術，則再次手術能夠改善患者的生活質量和預后。

3.手術治療新進展

（1）激光間質熱療：MRI引導的激光消融技術能精準摧毀病灶，適用于深部或常規(guī)手術難以到達的病灶。

（2）術中導航與影像技術：術中實時MRI/CT導航確保病灶被精準、完全切除，消滅殘留。

（3）機器人輔助手術：機器人系統(tǒng)如機器人無框架立體定向手術輔助系統(tǒng)可以提高手術精度，減少并發(fā)癥。

（4）熒光引導手術：用熒光素鈉或5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）標記腫瘤邊界，提高完整切除率。

（三）放射治療

肺癌腦轉移瘤的放療需要綜合考慮腫瘤的病理類型、數(shù)量、大小、位置以及患者全身狀況等因素來綜合制定最優(yōu)方案?？ㄊ显u分（Karnofsky performance status， KPS）＜50分或＜70分且無全身治療選擇的腦轉移患者，不會從放療中獲益。隨機對照研究結果顯示，分級預后評估（graded prognostic assessment，GPA）評分＜2.5分，或預期生存＜3個月的患者，腦部放療對比最佳支持治療未能帶來生存獲益。

1. NSCLC腦轉移患者的放療

推薦意見2：對于腦轉移灶數(shù)量≤4個的NSCLC患者，腦部放療首選SRT（1類推薦）；對于腦轉移灶數(shù)量＞4個的NSCLC患者，目前最佳放療方案仍有爭議，需結合患者情況充分權衡；對于接受腦轉移瘤切除術后的患者，推薦行SRT（1類推薦）。

（1）腦轉移病灶數(shù)量≤4個的放療：SRT憑借精準定位、高劑量聚焦以及對周圍正常組織損傷小的優(yōu)勢，成為治療≤4個腦轉移瘤的首選手段。SRT包括單次立體定向放射外科治療（stereotactic radiosurgery， SRS）、分次立體定向放射治療（fractionated stereotactic radiotherapy， FSRT）和大分割立體定向放射治療（hypofractionated stereotactic radiotherapy， HSRT）。多項研究結果顯示，對≤4個腦轉移瘤進行單純SRT，相較于單獨WBRT具有生存優(yōu)勢，能夠顯著提高局部控制率，同時更好地保護神經(jīng)認知功能。多項隨機對照研究在主要納入了1～4個腦轉移瘤的患者中，對比了使用WBRT聯(lián)合SRS與單獨使用SRS在腦轉移瘤（包括NSCLC）的療效，結果顯示，盡管WBRT聯(lián)合SRS可以改善顱內疾病控制率（intracranial disease control rate， iDCR），但并未改善生存率。對于遠離重要腦組織結構的轉移灶，推薦依據(jù)病灶長徑制定SRS放療劑量。RTOG 90-05研究確立了不同長徑腫瘤的單次SRS耐受劑量：≤2 cm為24 Gy，2.1～3 cm為18 Gy，3.1～4 cm為15 Gy。對于接受＞12 Gy單次分割SRS，V12 Gy＞5 cm3、＞10 cm3或＞15 cm3時引起癥狀性放射性壞死的風險分別約為10%、15%和20%，建議將SRS的V12 Gy限制在10 cm3以內。對于較大體積腦轉移病灶（長徑3.1～4 cm），單次SRS治療不良反應明顯增加，容易導致放射性壞死，并且難以獲得良好的局部控制效果，因此也可以采用FSRT，劑量建議27 Gy/3次或30 Gy/5次。對于難治性腦轉移灶，包括長徑＞4 cm的轉移瘤、位于關鍵結構（如腦干、視神經(jīng)、視交叉和內囊）之內或附近、WBRT后出現(xiàn)的多個復發(fā)或進展病灶等，利用HSRT治療不僅可以保證腫瘤局部控制率，還可以減少治療相關不良反應，單次劑量建議3.5～4 Gy，在保證正常組織限制劑量的同時總劑量達到52.5～60 Gy；必要時可以采用分段治療模式，通過HSRT給予40～50 Gy劑量后休息1～2個月，待腫瘤縮小后再進行補量。

（2）腦轉移病灶數(shù)量＞4個的放療：超過4個腦轉移灶患者的最佳放療方案仍有爭議。WBRT作為基礎方案，常用劑量為30 Gy/10次、37.5 Gy/15次或40 Gy/20次。20 Gy/5次短療程方案僅限于預后較差、老年患者（＞75歲）或體能狀態(tài)不佳的患者（KPS評分＜70分）。不建議在初診未行全身治療前行腦轉移病灶的放療，原因是全身治療可能對腦轉移病灶同樣敏感，放療對生存期較長的患者可能帶來較重的遠期不良反應。采用海馬保護性全腦放療（hippocampal avoidance whole brain radiotherapy，HA-WBRT）聯(lián)合美金剛已經(jīng)成為降低神經(jīng)不良反應的重要治療策略。在多項探索HA-WBRT的研究中，當轉移灶距海馬≥5 mm時，采用調強放射治療或者螺旋斷層調強技術，將海馬區(qū)最大劑量限制在9～16 Gy，可以降低神經(jīng)認知功能下降的發(fā)生率，并且治療后海馬區(qū)出現(xiàn)轉移的概率僅為1.4%～4.5%。NRGCC001研究結果顯示，接受HA-WBRT+美金剛治療組較傳統(tǒng)WBRT+美金剛組認知障礙發(fā)生率降低26%（P＜0.01），并且在生存期≥4個月或基線認知功能較好的亞組中獲益更顯著。

近年來的研究結果顯示，SRT在多發(fā)轉移灶中的應用獲益顯著。針對4～10個腦轉移灶的前瞻性研究結果顯示，SRT組較WBRT組顯著延長顱內無進展生存時間（intracranial progression free survival， iPFS）和總生存時間（overall survival，OS），并且未觀察到Ⅲ級不良反應；對于4～10個腦轉移灶以及腫瘤體積＜15 ml的腦轉移瘤患者，可考慮優(yōu)先采用SRS治療。長期隨訪結果顯示，即使腦轉移灶≥10個，SRT仍然可以達到與總體積類似的單發(fā)灶的生存獲益（中位OS：15～19.2個月對比12個月，P=0.3），并且不良反應無明顯增加，提示腦轉移病灶體積參數(shù)可能較數(shù)量更具預后指導價值。

WBRT僅能延緩新發(fā)病灶出現(xiàn)0.5～1年，30%～50%患者治療后出現(xiàn)顱內進展，約半數(shù)多發(fā)腦轉移患者最終仍需挽救性治療。即使采用HA-WBRT聯(lián)合治療，仍有患者在6個月后出現(xiàn)認知功能下降，因此對預期生存期較長者應該考慮推遲WBRT而將其作為挽救治療手段。對于隨診方便的患者，推薦優(yōu)先采用SRT，延遲采用WBRT的策略。接受單純SRT的患者顱內遠處失敗率高于WBRT，所以對多發(fā)性腦轉移瘤患者在進行初程SRT后需要進行密切隨診，一般2～3個月復查1次，監(jiān)測顱內新發(fā)病灶。

WBRT同步加量（simultaneous integrated boost，SIB）技術整合了全腦控制與局部強化的優(yōu)勢，在給予全腦30～40 Gy常規(guī)劑量的同時對轉移灶同步加量至50～60 Gy?；仡櫺匝芯拷Y果顯示，對于多發(fā)腦轉移患者，該方案較單獨WBRT顯著提升局部控制率，并且患者可以耐受；與SRS相比，WBRT+SIB的中位iPFS延長8個月（20和12個月，P=0.0069），但是OS相近（32和28個月，P=0.195），適用于無法進行SRT而預期生存期較長的多發(fā)腦轉移患者。HA-WBRT+SIB方案在多項研究中展現(xiàn)出雙重優(yōu)勢：神經(jīng)認知損傷發(fā)生率較傳統(tǒng)WBRT降低，同時提高iDCR、延長OS。

（3）術后放療：對于接受手術切除的腦轉移瘤患者，術后輔助放療是降低復發(fā)風險的關鍵措施?；陲B內腫瘤難以完整切除的特性，單純手術切除后局部復發(fā)風險高，1～2年復發(fā)率可達50%，因此推薦所有腦轉移瘤切除術后的患者接受放射治療，尤其對于體能狀態(tài)良好和顱外疾病控制良好的患者。前瞻性研究結果顯示，針對孤立性腦轉移病灶最大徑＜5 cm的患者，術后SRT組神經(jīng)認知功能惡化速度較WBRT組明顯減緩，6個月的認知功能障礙發(fā)生率降低33.6%（85%對比52%，P＜0.00031）。因此，SRS已經(jīng)被確立為術后首選放療模式。對于瘤腔較大的腦轉移瘤，大分割立體定向放療可能更具優(yōu)勢。根據(jù)瘤腔體積制定SRT放療劑量，常用劑量分割方案為：單次照射：12～20 Gy/1次、24～27 Gy/3次、30 Gy/5次。

2. SCLC腦轉移患者的放療

推薦意見3：對于SCLC伴腦轉移患者，推薦進行WBRT，并且進行海馬區(qū)保護（1類推薦）。對于腦轉移灶數(shù)量較少的患者，SRT存在爭議，需要結合患者具體情況充分權衡后再做決定。

SCLC具有高度侵襲性，早期即可發(fā)生隱匿性腦微轉移，因此WBRT是SCLC腦轉移的標準治療，即使影像學顯示腦轉移灶數(shù)量較少也傾向于選擇WBRT，旨在覆蓋潛在微轉移并預防新發(fā)病灶。WBRT推薦劑量同NSCLC，建議采用HA-WBRT技術（海馬區(qū)5 mm范圍內有轉移灶、有腦膜轉移等高風險特征者除外），并且在放療期間及結束后加用美金剛。SCLC患者的SRT治療，最主要的擔憂是如果省略WBRT會增加顱內復發(fā)風險并且降低OS率。但是，近期多項研究結果顯示，對于轉移灶數(shù)量較少的患者SRT可能是更合適的選擇。正在進行的NRG CC009研究比較SRT與HA-WBRT聯(lián)合美金剛在此類患者中的療效。對于預防性WBRT后出現(xiàn)彌漫性腦轉移的患者，在進行嚴格的劑量評估后可以考慮再次進行WBRT，而對于出現(xiàn)寡進展的患者則優(yōu)先選擇SRT。

（四）內科治療

1. NSCLC腦轉移患者的化療

推薦意見4：非鱗狀NSCLC腦轉移患者的全身化療方案以培美曲塞和鉑類為基礎。替莫唑胺也可以作為NSCLC腦轉移患者全身化療的藥物選擇（3類推薦）。

盡管傳統(tǒng)觀點認為，化療藥物由于分子量較大、攜帶電荷并且容易與白蛋白結合，因此很難穿透血腦屏障對顱內轉移病灶發(fā)揮抗腫瘤作用，但化療仍然是NSCLC腦轉移患者重要且不可或缺的綜合治療手段。以順鉑、卡鉑為主的鉑類藥物為基礎，聯(lián)合培美曲塞可以給NSCLC腦轉移患者帶來生存獲益。

培美曲塞在非鱗狀NSCLC中有良好的抗腫瘤活性，是非鱗狀NSCLC患者一線治療和維持治療的重要藥物。培美曲塞聯(lián)合鉑類對NSCLC腦轉移患者的顱內病灶也有控制作用，化療組患者的OS明顯長于自然生存時間。GFPC07-01研究納入初治的NSCLC腦轉移患者，應用標準劑量順鉑聯(lián)合培美曲塞方案化療6周期，化療結束或者腦轉移進展時進行WBRT治療，顱內客觀緩解率（intracranial objective response rate， iORR）為41.9%，顱外病灶的客觀緩解率（objective response rate， ORR）為34.9%，中位OS為7.4個月。培美曲塞可以成為NSCLC腦轉移患者一個有效的治療選擇。

替莫唑胺是一種新型咪唑四嗪類烷化劑，可在人體內轉化成有活性的烷化劑前體，能透過血腦屏障，對于控制NSCLC腦轉移有較好的療效。對于既往接受過WBRT或全身化療的NSCLC腦轉移患者，可以應用替莫唑胺以延長OS。替莫唑胺單藥或聯(lián)合其他化療藥物與WBRT序貫或同步應用，尤其是同步應用，可以提高iDCR。目前多為Ⅱ期臨床研究，結果顯示，替莫唑胺在NSCLC腦轉移患者的治療中安全、有效，但由于樣本量較少，尚需大規(guī)模的Ⅲ期研究進一步證實。

2. SCLC腦轉移患者的化療

推薦意見5：SCLC腦轉移患者的全身化療方案首選以鉑類、依托泊苷、伊立替康和拓撲替康為基礎的藥物（3類推薦）。

化療是SCLC腦轉移患者綜合治療的一種有效手段。鉑類聯(lián)合依托泊苷或伊立替康雙藥方案是SCLC患者的標準一線全身化療方案，對顱內轉移病灶也有一定療效。對于基線伴腦轉移的SCLC患者，伊立替康聯(lián)合卡鉑化療的iORR為65%。依托泊苷聯(lián)合順鉑化療的iORR為30%。因此，對廣泛期SCLC伴有無癥狀腦轉移患者，一線治療可優(yōu)先考慮全身化療，在全身化療結束后或腦轉移進展時再考慮WBRT。Ⅱ期臨床研究結果顯示，拓撲替康二線治療SCLC腦轉移患者的iORR為33%。

3.鞘內注射

推薦意見6：對于腦膜轉移且經(jīng)全身治療后無法有效控制的患者，培美曲塞鞘內注射可以作為一種治療選擇（3類推薦）。

鞘內注射化療是將藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，提高腦脊液內藥物濃度，從而殺傷腫瘤細胞。給藥途徑包括：經(jīng)腰椎穿刺蛛網(wǎng)膜下腔注射化療藥物和經(jīng)Ommaya儲液囊行腦室內化療。與經(jīng)腰椎穿刺鞘注給藥相比，經(jīng)Ommaya儲液囊給藥安全性更好，可以避免鞘注誤將藥物注射到硬膜外間隙的風險；對于伴有血小板減少癥的患者，可以避免硬膜外和硬膜下血腫的發(fā)生。鞘內注射常用的化療藥物包括：培美曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘內注射化療藥物同時給予糖皮質激素可減輕化療藥物的神經(jīng)不良反應、緩解癥狀。腰椎穿刺時行腦脊液常規(guī)、生化及細胞學檢查有助于監(jiān)測療效并且指導治療。鞘內化療是NSCLC腦膜轉移的重要治療手段，Ⅱ期臨床研究結果顯示，鞘內注射培美曲塞治療伴有腦膜轉移、EGFR-TKI耐藥NSCLC患者的iORR為80.3%和84.6%，中位OS為12和9個月。回顧性研究結果顯示，鞘內注射培美曲塞治療108例肺癌腦膜轉移患者的中位OS為14個月，56例患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀好轉。KPS評分＞60分、接受EGFR-TKI治療是OS的獨立預后保護因素；合并腦實質轉移是OS的獨立危險因素。對于腦實質轉移，目前尚無明確支持證據(jù)。

4.分子靶向治療

近年來多項臨床研究結果顯示，分子靶向藥物為驅動基因變異陽性NSCLC腦轉移患者提供了新的有效的治療選擇。

推薦意見7：對于EGFR-TKI初治NSCLC腦轉移患者，優(yōu)先推薦佐利替尼（1類推薦）、?？颂婺幔?類推薦）、奧希替尼（2A類推薦）、阿美替尼（2A類推薦）、伏美替尼（2A類推薦）、貝福替尼（2A類推薦）、瑞齊替尼（2A類推薦）、瑞厄替尼（2A類推薦）、利厄替尼（2A類推薦）、奧希替尼+化療（2A類推薦）、阿美替尼+化療（2A類推薦）、埃萬妥單抗+蘭澤替尼（2A類推薦）；對于EGFR-TKI經(jīng)治并伴有EGFR T790M突變的NSCLC腦轉移患者，優(yōu)先推薦奧希替尼（2A類推薦）、阿美替尼（3類推薦）、伏美替尼（3類推薦）、貝福替尼（3類推薦）、瑞齊替尼（3類推薦）、瑞厄替尼（3類推薦）、利厄替尼（3類推薦）。

（1）EGFR-TKI：亞洲晚期肺腺癌EGFR基因敏感突變發(fā)生率為46.3%。中國晚期肺腺癌EGFR基因敏感突變發(fā)生率為46.7%。第一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岷妥衾婺?。吉非替尼或厄洛替尼用于EGFR基因敏感突變陽性NSCLC腦轉移患者的療效數(shù)據(jù)多來源于回顧性研究、Ⅱ期臨床研究或與其他藥物對比的Ⅲ期臨床研究中腦轉移患者的亞組分析結果，不同研究間的iORR差異較大，吉非替尼的iORR為63%～87.8%；厄洛替尼的iORR為68.2%。BRAIN研究是?？颂婺釋Ρ萕BRT±化療分別用于NSCLC腦轉移患者的Ⅲ期隨機對照臨床研究，研究結果顯示，?？颂婺犸@著提高了EGFR基因敏感突變陽性晚期NSCLC腦轉移患者的iORR（分別為65%和37%，P=0.001）和中位iPFS（分別為10和4.8個月，HR=0.56，P=0.014）。

第二代EGFR-TKI包括阿法替尼和達可替尼，在EGFR基因敏感突變陽性NSCLC腦轉移患者的顱內療效數(shù)據(jù)均較少。阿法替尼后線治療EGFR基因敏感突變陽性NSCLC腦轉移患者的iORR為35%（11/31）。阿法替尼一線治療EGFR基因敏感突變陽性NSCLC腦轉移患者的iORR為72.9%。LUX-Lung7研究的腦轉移患者亞組分析結果顯示，阿法替尼對比吉非替尼分別治療基線伴腦轉移的EGFR基因敏感突變陽性NSCLC患者的OS差異無統(tǒng)計學意義。ARCHER1050研究中未納入腦轉移患者，達可替尼治療NSCLC腦轉移患者的研究多為小樣本回顧性研究或Ⅱ期臨床研究，達可替尼一線治療EGFR敏感突變陽性NSCLC腦轉移患者的iORR為85.7%和87.5%。

第三代EGFR-TKI包括奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼、瑞齊替尼、瑞厄替尼和利厄替尼，其在控制NSCLC患者腦轉移病灶方面均顯示出較好的療效。FLAURA研究中腦轉移亞組患者的事后分析結果顯示，奧希替尼較吉非替尼或厄洛替尼一線治療EGFR基因敏感突變陽性NSCLC腦轉移患者可顯著延長中位iPFS（分別為未達到和13.8個月，HR=0.48，P=0.014），iORR分別為91%（20/22）和68%（13/19；OR=4.6，P=0.066）。FLAURA2研究中腦轉移亞組患者的事后分析結果顯示，奧希替尼聯(lián)合培美曲塞和鉑類較奧希替尼單藥一線治療EGFR基因敏感突變陽性NSCLC腦轉移患者可顯著延長中位iPFS（分別為未達到和17.3個月，HR=0.40，P=0.0157），iORR分別為88%（35/78）和87%（33/78；OR=1.06，P=0.9308）。AURA3研究中腦轉移亞組患者的事后分析結果顯示，奧希替尼較培美曲塞聯(lián)合鉑類化療二線治療EGFR-TKI耐藥后EGFR T790M突變陽性NSCLC腦轉移患者可顯著延長中位iPFS（分別為11.7和5.6個月，HR=0.32，P=0.004）、改善iORR［分別為70%（21/30）和31%（5/16），OR=5.13，P=0.015］。APOLLP研究結果顯示，奧希替尼二線治療EGFR-TKI耐藥后EGFR T790M突變陽性NSCLC腦轉移患者的iORR為68.8%（22/32）。奧希替尼對腦膜轉移的NSCLC患者也顯示出良好療效，BLOOM研究結果顯示，奧希替尼二線治療既往應用第一代或第二代EGFR-TKI治療后進展伴或不伴EGFR T790M突變NSCLC腦膜轉移患者的iORR為62%（23/37），顱內緩解持續(xù)時間（intracranial duration of response， iDoR）為15.2個月。AURA系列研究的回顧性匯總結果顯示，奧希替尼二線治療EGFR-TKI耐藥后伴EGFR T790M突變NSCLC腦膜轉移患者的iORR為55%（12/22）。另外一項針對EGFR基因敏感突變陽性NSCLC腦膜轉移患者的研究結果顯示，奧希替尼治療組較其他治療組（包括其他EGFR-TKI、化療、鞘內注射化療、免疫治療、WBRT等）的OS顯著延長（分別為17.0和5.5個月，HR=0.36，P＜0.001），并且與EGFR T790M的突變狀態(tài)無關。阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼、瑞齊替尼、瑞厄替尼和利厄替尼均為國產第三代EGFR-TKI，在EGFR基因敏感突變陽性NSCLC腦轉移患者中顯示出良好療效。AENEAS研究中腦轉移亞組事后分析結果顯示，阿美替尼較吉非替尼一線治療EGFR基因敏感突變陽性NSCLC腦轉移患者可顯著延長中位iPFS（分別為29.0和8.3個月，HR=0.26，P＜0.001），iORR分別為85.7%（24/28）和75.0%（24/32，P=0.312）。AENEAS2研究腦轉移亞組分析結果顯示，阿美替尼聯(lián)合培美曲塞和鉑類較阿美替尼單藥一線治療EGFR敏感基因突變陽性NSCLC腦轉移患者可顯著延長中位PFS（分別為26.3和18.0個月，HR=0.56，P＜0.001）。阿美替尼二線治療EGFR T790M突變陽性NSCLC腦轉移患者的iORR為60.9%（14/23），iDCR為91.3%（21/23），iDoR為12.5個月。FURLONG研究中腦轉移亞組事后分析結果顯示，伏美替尼一線治療EGFR基因敏感突變陽性NSCLC腦轉移患者的中位iPFS獲益顯著優(yōu)于吉非替尼（分別為20.8和9.8個月，HR=0.40，P=0.0011），iORR也顯著提高［分別為91%（21/23）和65%（24/37），OR=6.82，P=0.028］。伏美替尼160 mg二線治療EGFR-TKI耐藥后伴EGFR T790M突變陽性腦轉移患者的iORR為65%（22/34），iDCR為97%（33/34），中位iPFS為19.3個月。與吉非替尼相比，伏美替尼可以顯著改善患者生活質量。貝福替尼較埃克替尼一線治療EGFR基因敏感突變陽性伴NSCLC腦轉移患者的中位iPFS分別為未達到和15.2個月（HR=0.69，P=0.26）；iORR分別為70.0%和50.0%（OR=2.33，P=0.37）。貝福替尼二線治療EGFR-TKI耐藥后EGFR T790M突變陽性腦轉移患者在75～100 mg劑量組的iORR為57.1%（12/21），iDCR為100%（21/21），中位iPFS未達到（95% CI：16.5個月～無法評估）。REZOR研究中腦轉移亞組事后分析結果顯示，瑞齊替尼較吉非替尼一線治療EGFR基因敏感突變陽性NSCLC患者的中位iPFS分別為22.5和15.2個月（HR=0.61，P=0.074）。瑞齊替尼治療EGFR T790M突變陽性NSCLC腦轉移患者的iORR為68.9%（31/45），iDCR為100%（45/45），中位iPFS為16.5個月（95% CI：13.7個月～無法評估）。利厄替尼一線治療研究中腦轉移亞組事后分析結果顯示，利厄替尼較吉非替尼一線治療EGFR基因敏感突變NSCLC腦轉移患者可顯著改善中位iPFS（分別為20.7和7.1個月，HR=0.28，P=0.0136），iORR分別為89%（16/18）和73%（16/22；P=0.2579）。利厄替尼治療EGFR T790M突變陽性NSCLC腦轉移患者的iORR為56.1%（23/41），iPFS為10.6個月。瑞厄替尼治療EGFR T790M突變陽性NSCLC腦轉移患者的iORR為35.5%（11/31），iDCR為93.5%（29/31），中位iPFS為4.3個月。埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼一線治療研究中腦轉移亞組事后分析結果顯示，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼較奧希替尼一線治療EGFR基因敏感突變NSCLC腦轉移患者PFS的HR為0.69（95% CI：0.53～0.92）。

佐利替尼是一款專為NSCLC腦轉移患者研發(fā)的EGFR-TKI，具有完全透過血腦屏障的能力。EVEREST研究結果顯示，佐利替尼較吉非替尼/厄洛替尼一線治療EGFR基因敏感突變陽性局部晚期或轉移性NSCLC伴有未經(jīng)過放療的有癥狀或無癥狀腦轉移患者可顯著提高iORR（分別為74.3%和62.8%；OR=1.710，P=0.0393）、顯著延長中位iPFS（分別為15.2和8.3個月，HR=0.395，P＜0.001）。佐利替尼Ⅰ期臨床研究結果顯示，佐利替尼后線治療NSCLC伴腦轉移患者的iORR為52%（11/21）。

EGFR-TKI的顱內療效數(shù)據(jù)匯總見表2。

推薦意見8：對于ALK-TKI初治NSCLC腦轉移患者，優(yōu)先推薦新一代ALK-TKI治療，包括：阿來替尼（2A類推薦）、布格替尼（2A類推薦）、洛拉替尼（2A類推薦）、伊魯阿克（2A類推薦）、依奉阿克（2A類推薦）和地羅阿克（2A類推薦）；對于ALK-TKI經(jīng)治NSCLC腦轉移患者，優(yōu)先推薦塞瑞替尼（2A類推薦）、阿來替尼（3類推薦）、恩沙替尼（3類推薦）、布格替尼（3類推薦）、洛拉替尼（3類推薦）、伊魯阿克（3類推薦）、依奉阿克（3類推薦）。

（2）ALK-TKI：ALK融合基因是NSCLC另一個明確的治療靶點。中國NSCLC患者ALK融合基因的陽性率約為4.9%。獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration， NMPA）批準上市的ALK-TKI包括克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克、依奉阿克和地羅阿克。

PROFILE 1014研究腦轉移亞組分析結果顯示，克唑替尼較培美曲塞聯(lián)合鉑類方案一線治療ALK融合基因陽性的NSCLC腦轉移患者可顯著改善iORR［77% （30/39）對比28%（11/40），P＜0.001］和中位iPFS（分別為9.0和4.0個月，HR=0.4，P＜0.001）。新一代ALK-TKI對分子量、疏水性、氫鍵等進行了改造，血腦屏障穿透力更強，顱內療效更佳。ASCEND-1研究結果顯示，在ALK-TKI初治、ALK融合基因陽性NSCLC腦轉移患者中，塞瑞替尼的iORR和iDCR分別為62.5%（5/8）和62.5%（5/8）；在ALK-TKI經(jīng)治、ALK融合基因陽性NSCLC腦轉移患者中，塞瑞替尼的iORR和iDCR分別為35.7%（10/28）和60.7%（17/28），但是部分患者既往曾接受過腦部放療。ASCEND-4研究腦轉移患者亞組分析結果顯示，塞瑞替尼對比培美曲塞聯(lián)合鉑類方案治療ALK融合基因陽性的初治NSCLC腦轉移患者的中位PFS分別為10.7和6.7個月（HR=0.70，95% CI：0.44～1.12），iORR分別為72.7%（16/22）和27.3%（6/22），iDoR分別為16.6個月和無法評估。ASCEND-5研究結果顯示，塞瑞替尼對比培美曲塞或多西他賽治療含鉑雙藥和克唑替尼耐藥的ALK融合基因陽性NSCLC腦轉移患者的中位PFS分別為4.4和1.4個月（HR=0.50，95% CI： 0.33～0.76）；iORR分別為35%（6/17）和5%（1/20），中位iDoR分別為6.9個月和無法評估。ALEX研究結果顯示，阿來替尼對比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC腦轉移患者的中位PFS分別為25.4和7.4個月（HR=0.37，95% CI：0.23～0.58），iORR分別為81%（17/21）和50%（11/22），中位iDoR分別為17.3和5.5個月。針對日本患者的J-ALEX研究結果顯示，阿來替尼對比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC腦轉移患者的中位PFS的HR為0.08（95% CI：0.01～0.61）。針對亞洲患者的ALESIA研究結果顯示，阿來替尼對比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC腦轉移患者的中位PFS分別為42.3和9.2個月（HR=0.17，95% CI： 0.09～0.33），iORR分別為94%（16/17）和29%（2/7）。此外，一項研究匯總分析了兩項阿來替尼治療克唑替尼耐藥的ALK融合基因陽性NSCLC腦轉移患者的Ⅱ期臨床研究，結果顯示，iORR為64%（32/50），iDoR為10.8個月。ALUR研究結果亦顯示，阿來替尼治療含鉑雙藥耐藥和克唑替尼耐藥/不耐受的ALK融合基因陽性NSCLC患者顱內療效優(yōu)于培美曲塞或多西他賽單藥，iORR分別為66.7%（16/24）和0（0/17；P＜0.001）。eXalt3研究結果顯示，恩沙替尼對比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC腦轉移患者的中位PFS分別為11.8和7.5個月（HR=0.55，95% CI：0.30～1.01，P=0.05）。恩沙替尼Ⅱ期研究結果顯示，恩沙替尼治療克唑替尼耐藥的ALK融合基因陽性NSCLC腦轉移患者的iORR為70%（28/40）。ALTA-1L研究結果顯示，布格替尼對比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC腦轉移患者的iORR分別為78%（14/18）和29%（6/21；OR=11.67，P=0.0014），中位iPFS分別為24和5.5個月（HR=0.29，P＜0.001）。ALTA研究結果顯示，布格替尼90 mg劑量組治療克唑替尼耐藥NSCLC腦轉移患者的iORR為42%（11/26），180 mg劑量組的iORR為73%（11/15）；CROWN研究結果顯示，洛拉替尼對比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC腦轉移患者的中位iORR分別為92%（11/12）和33%（2/6；OR=15.0）；中位iDoR分別為未達到和10.2個月；中位至顱內進展時間（central nervous system time to progression，CNS-TTP）分別為未達到和16.4個月（HR=0.06，95% CI：0.03～0.12）。洛拉替尼治療克唑替尼耐藥腦轉移患者的iORR為80.6%和87.0%。INSPIRE研究結果顯示，伊魯阿克對比克唑替尼一線治療ALK融合陽性NSCLC 腦轉移患者的iORR分別為90.9%（10/11）和60.0%（9/15；P=0.097）；中位iDoR分別為20.1和9.3個月，18個月的累積中樞進展率分別為3.2%和12.2%（HR=0.39，P=0.0081）。伊魯阿克治療克唑替尼耐藥腦轉移患者的iORR為64%。依奉阿克Ⅲ期臨床研究結果顯示，依奉阿克對比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC腦轉移患者的iORR分別為78.95%（15/19）和23.81%（5/21）（P=0.0012）；中位iDoR分別為25.82和7.39個月（P=0.0030）；中位CNS-TTP分別為26.68和6.34個月（P=0.0008）。XZP-3621-3001研究結果顯示，地羅阿克對比克唑替尼一線治療初治ALK融合基因陽性NSCLC腦轉移患者的中位PFS分別為未達到和9.23個月（HR=0.32，95% CI：0.143～0.704），iORR分別為92.3%（12/13）和11.1%（1/9；P=0.0004），中位iDoR 分別為未達到和3.55 個月（P=0.0008）（藥品說明書）。ALK-TKI的顱內療效數(shù)據(jù)匯總見表3。

推薦意見9：對于ROS1-TKI初治的NSCLC腦轉移患者，優(yōu)先推薦恩曲替尼（3類推薦）、瑞普替尼（3類推薦）、安奈克替尼（3類推薦）和他雷替尼（3類推薦）；對于ROS1-TKI經(jīng)治的NSCLC腦轉移患者，優(yōu)先推薦恩曲替尼（3類推薦）、瑞普替尼（3類推薦）和他雷替尼（3類推薦）。

（3）ROS1-TKI：ROS1基因和ALK基因均同屬胰島素樣受體酪氨酸激酶超家族成員，二者的氨基酸序列具有近49%的相似性，在激酶催化區(qū)的ATP結合位點同源性達77%。ROS1融合基因在NSCLC中的陽性率大約為1%～3.4%，獲中國NMPA批準上市的ROS1-TKI包括克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼、安奈克替尼和他雷替尼。參考克唑替尼在ALK融合基因陽性NSCLC腦轉移患者中的臨床研究數(shù)據(jù)，盡管顱內病灶緩解情況優(yōu)于化療，但由于顱內滲透率低，顱內療效并不理想。恩曲替尼是廣譜抗腫瘤靶向藥，在ROS1融合基因陽性NSCLC患者的治療中取得了進展。BFAST研究結果顯示，恩曲替尼一線治療ROS1融合基因陽性NSCLC患者的12個月中樞神經(jīng)系統(tǒng)無事件生存率為86.4%，中位CNS-TTP未達到。對ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2三項臨床研究的匯總結果顯示，恩曲替尼后線治療ROS1融合基因陽性NSCLC腦轉移患者的iORR為79.2%（19/24），中位iDoR為12.9個月，中位iPFS為12個月。TRIDENT-1研究結果顯示，瑞普替尼治療ROS1融合基因陽性ROS1-TKI初治NSCLC腦轉移患者的iORR是89%（8/9），治療既往接受過1種ROS1-TKI但未接受過化療的iORR是38%（5/13）。安奈克替尼的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結果顯示，安奈克替尼治療ROS1融合基因陽性ROS1-TKI初治NSCLC腦轉移患者的iORR為72.7%（8/11），中位iPFS為10.1個月。TRUST-I和TRUST-Ⅱ研究的匯總分析結果顯示，他雷替尼治療ROS1融合基因陽性ROS1-TKI初治NSCLC腦轉移患者的iORR為76.5%（13/17），治療既往接受過一種ROS1-TKI患者的iORR為62.5%（20/32）。

推薦意見10：對于RET融合基因陽性的NSCLC腦轉移患者，推薦普拉替尼（3類推薦）和塞普替尼（3類推薦）。

（4）RET基因：NSCLC中RET融合基因陽性的發(fā)生率約為2.0%。中國NMPA批準上市的RET抑制劑有普拉替尼和塞普替尼。ARROW研究結果顯示，在伴有可測量腦轉移病灶的9例NSCLC患者中（既往均接受過治療），普拉替尼的iORR為56%（5/9）。LIBRETTO-321研究結果顯示，在伴有可測量腦轉移病灶的5例NSCLC患者中（4例既往接受過治療，1例為初治），塞普替尼的iORR為80%（4/5）。

推薦意見11：對于MET基因14號外顯子跳躍突變陽性NSCLC腦轉移患者，推薦賽沃替尼（3類推薦）、谷美替尼（3類推薦）、伯瑞替尼（3類推薦）、特泊替尼（3類推薦）和卡馬替尼（3類推薦）。

（5）MET基因14號外顯子跳躍突變：NSCLC患者MET基因14號外顯子跳躍突變的發(fā)生率為3%～4%。中國NMPA批準上市的MET抑制劑有賽沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼和卡馬替尼。賽沃替尼的Ⅱ期臨床研究納入了15例MET基因14號外顯子跳躍突變伴有基線腦轉移的肺肉瘤樣癌和其他NSCLC患者，盡管這15例患者的腦轉移病灶未被獨立評審委員會（independent review committee，IRC）選為靶病灶，但事后分析發(fā)現(xiàn)這15例患者的腦轉移病灶均能得到控制，這些患者顱外ORR為46.7%，顱外DCR為93.3%，中位PFS為6.9個月。3例患者的腦轉移病灶被研究者選為靶病灶，均達到部分緩解（partial response， PR）。谷美替尼的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究納入了13例MET基因14號外顯子跳躍突變的NSCLC腦轉移患者，但這13例患者的腦轉移病灶未被IRC選為靶病灶，其顱外ORR為85%。5例患者的腦轉移病灶被研究者選為靶病灶，均達到PR。伯瑞替尼Ⅱ期臨床研究納入了5例MET基因14號外顯子跳躍突變的NSCLC腦轉移患者，全身ORR為100%。特泊替尼Ⅱ期臨床研究納入了11例MET基因14號外顯子跳躍突變的NSCLC腦轉移患者，但這11例患者的腦轉移病灶未滿足靶病灶標準，其全身ORR為55%，中位DoR為9.5個月，中位PFS為10.9個月。卡馬替尼Ⅱ期研究納入了13例MET基因14號外顯子跳躍突變的NSCLC腦轉移患者（10例既往接受過治療，3例為初治），iORR為53.8%，iDCR為92.3%。

推薦意見12：對于BRAF V600E突變陽性NSCLC腦轉移患者，推薦達拉非尼+曲美替尼（3類推薦）。

（6）BRAF V600E基因突變：NSCLC患者BRAF基因突變的發(fā)生率為2%，其中V600E突變約占45%。達拉非尼聯(lián)合曲美替尼已經(jīng)獲中國NMPA批準用于BRAF V600E陽性晚期NSCLC患者的治療。一項Ⅱ期臨床研究納入了1例經(jīng)治BRAF V600E陽性NSCLC腦轉移患者，但這1例患者的腦病灶為非靶病灶，療效評價為非CR非疾病進展（progressive disease， PD）。另一項Ⅱ期臨床研究納入了2例初治BRAF V600E陽性NSCLC腦轉移患者，但這2例患者的腦病灶均為非靶病灶，療效評價均為非CR非PD。達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAF V600E突變陽性NSCLC患者的中國注冊臨床試驗納入了5例BRAF V600E陽性NSCLC腦轉移患者，但未公布這5例患者的顱內療效數(shù)據(jù)。一項真實世界研究納入了34例BRAF V600E陽性NSCLC腦轉移患者（27例既往接受過治療，7例為初治），全身ORR為80.6%，中位PFS為7.5個月，中位OS為24.1個月。

推薦意見13：對于EGFR 20ins陽性NSCLC腦轉移患者，一線治療推薦埃萬妥單抗+化療（2A類推薦）、舒沃替尼（不耐受鉑類化療者，3類推薦）；后線治療推薦舒沃替尼（3類推薦）。

（7）EGFR基因20號外顯子插入突變（20ins）：NSCLC患者EGFR 20ins的發(fā)生率為2.4%。中國NMPA批準上市的EGFR 20ins抑制劑有舒沃替尼和埃萬妥單抗。舒沃替尼Ⅱ期臨床研究納入了31例EGFR 20ins陽性NSCLC腦轉移患者，這31例患者的全身ORR為48%。埃萬妥單抗是一個靶向EGFR和MET受體的雙特異性抗體。PAPILLON研究評價了埃萬妥單抗聯(lián)合化療對比單純化療一線治療EGFR 20ins陽性NSCLC患者的療效，埃萬妥單抗聯(lián)合化療組和單純化療組分別納入了35例和36例伴有腦轉移的患者，腦轉移患者亞組分析結果顯示，埃萬妥單抗聯(lián)合化療組較化療組的IRC和研究者評估PFS的HR分別為0.63（95% CI：0.38～1.06）和0.47（95% CI：0.28～0.80）。

推薦意見14：對于KRAS G12C突變陽性NSCLC腦轉移患者，二線治療推薦氟澤雷塞（3類推薦）、格索雷塞（3類推薦）和戈來雷塞（3類推薦）。

（8）KRAS G12C突變：亞洲NSCLC患者KRAS G12C突變發(fā)生率為1.4%～4.3%。中國NMPA批準上市的KRAS G12C抑制劑有氟澤雷塞、格索雷塞和戈來雷塞。氟澤雷塞Ⅱ期臨床研究納入了35例既往接受過標準方案治療（≤3線）后進展的KRAS G12C突變陽性NSCLC腦轉移患者（11例既往接受過放療），這部分患者的全身ORR為48.6%。格索雷塞Ⅱ期臨床研究納入了18例PD-1單抗和含鉑方案治療失敗或不耐受的KRAS G12C突變陽性NSCLC腦轉移患者，但這部分患者的顱內療效數(shù)據(jù)未單獨披露。戈來雷塞Ⅱ期臨床研究納入了20例免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）和含鉑方案治療失敗的KRAS G12C突變陽性NSCLC腦轉移患者，這部分患者的全身ORR為35%。

推薦意見15：對于HER-2基因突變陽性NSCLC腦轉移患者，二線治療推薦德曲妥珠單抗（3類推薦）、瑞康曲妥珠單抗（3類推薦）和宗艾替尼（3類推薦）。

（9）HER-2基因突變：HER-2基因突變在NSCLC患者的發(fā)生率為1.7%。中國NMPA批準上市的用于HER-2基因突變陽性NSCLC患者的治療藥物有德曲妥珠單抗、瑞康曲妥珠單抗和宗艾替尼。德曲妥珠單抗Ⅱ期臨床研究5.4 mg/kg劑量組納入了32例HER-2突變晚期NSCLC腦轉移患者，這部分患者的全身ORR為60.0%；6.4 mg/kg劑量組納入了19例HER-2突變晚期NSCLC腦轉移患者，這部分患者的全身ORR為45.5%。瑞康曲妥珠單抗Ⅱ期臨床研究納入了24例HER-2突變晚期NSCLC腦轉移患者，這部分患者的全身ORR為87.5%。宗艾替尼Ⅰb期臨床研究納入了28例HER-2酪氨酸激酶結構域突變、既往接受過治療的晚期NSCLC腦轉移患者，這部分患者的全身ORR為64%，其中27例患者伴有可測量腦轉移病灶，這部分患者的iORR為41%。

5.免疫治療

ICI在肺癌治療中具有重要地位。中國NMPA已經(jīng)批準用于肺癌治療的PD-1有納武利尤單抗、帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗、斯魯利單抗和派安普利單抗；PD-L1單抗包括度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、舒格利單抗和貝莫蘇拜單抗。雙特異性抗體包括依沃西單抗。

推薦意見16：對于驅動基因陰性的NSCLC腦轉移患者，一線治療推薦帕博利珠單抗［PD-L1腫瘤細胞陽性評分（tumor proportion score， TPS）≥1%患者，2A類推薦］、帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類（非鱗癌，2A類推薦）、帕博利珠單抗+紫杉醇/紫杉醇（白蛋白結合型）+卡鉑（鱗癌，2A類推薦）、卡瑞利珠單抗+培美曲塞+卡鉑（非鱗癌，2A類推薦）、替雷利珠單抗+培美曲塞+鉑類（非鱗癌，2A類推薦）、替雷利珠單抗+紫杉醇/紫杉醇（白蛋白結合型）+鉑類（鱗癌，2A類推薦）、信迪利單抗+培美曲塞+鉑類（非鱗癌，2A類推薦）、信迪利單抗+吉西他濱+鉑類（鱗癌，2A類推薦）、特瑞普利單抗+培美曲塞+鉑類（非鱗癌，2A類推薦）、斯魯利單抗+培美曲塞+鉑類（非鱗癌，2A類推薦）、斯魯利單抗+紫杉醇（白蛋白結合型）+卡鉑（鱗癌，2A類推薦）、派安普利單抗+紫杉醇+卡鉑（鱗癌，2A類推薦）、阿替利珠單抗+培美曲塞+鉑類（非鱗癌，3類推薦）、舒格利單抗+培美曲塞+卡鉑（非鱗癌，2A類推薦）、舒格利單抗+紫杉醇+卡鉑（鱗癌，2A類推薦）、納武利尤單抗+伊匹木單抗（PD-L1 TPS≥1%患者，2A類推薦）；后線治療推薦納武利尤單抗（2A類推薦）、替雷利珠單抗（2A類推薦）、依沃西單抗+培美曲塞+卡鉑（EGFR-TKI耐藥后患者，2A類推薦）、信迪利單抗+貝伐珠單抗生物類似藥+培美曲塞+順鉑（EGFR-TKI耐藥后患者，2A類推薦）、埃萬妥單抗+培美曲塞+卡鉑（EGFR-TKI耐藥后患者，2A類推薦）、埃萬妥單抗+蘭澤替尼+培美曲塞+卡鉑（EGFR-TKI耐藥后患者，2A類推薦）。

（1）NSCLC腦轉移患者的免疫治療：CheckMate-017和CheckMate-057研究結果顯示，無論晚期鱗狀NSCLC還是非鱗狀NSCLC患者，納武利尤單抗二線治療均較多西他賽顯著延長患者的中位OS。這2項研究均允許腦轉移患者入組，CheckMate-017研究納入的腦轉移患者中，納武利尤單抗組（n=9）和多西他賽組（n=8）的中位OS分別為4.99和3.86個月。CheckMate-057研究納入的腦轉移患者中，納武利尤單抗組（n=34）和多西他賽組（n=34）的中位OS分別為7.61和7.33個月（HR=1.04，95% CI：0.62～1.76）。另一項研究結果顯示，納武利尤單抗后線治療非鱗狀NSCLC腦轉移患者（n=409）的ORR和DCR分別為17%和39%，中位PFS和OS分別為3.0和8.6個月?；仡櫺匝芯拷Y果顯示納武利尤單抗后線治療NSCLC腦轉移患者（n=43）的iORR和iDCR分別為9%和51%，中位iPFS為3.9個月，中位OS為7.5個月。KEYNOTE-001、KEYNOTE-010、KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究結果均顯示了帕博利珠單抗單藥在晚期NSCLC患者中的療效，這4項研究均允許腦轉移患者入組。KEYNOTE-001研究納入了58例NSCLC腦轉移患者，初治患者的全身ORR為0（0/3），經(jīng)治患者的全身ORR為21.8%（12/55）。KEYNOTE-010研究納入了152例PD-L1 TPS≥1%的NSCLC腦轉移經(jīng)治患者，但未進行腦轉移亞組分析。KEYNOTE-024研究納入了28例PD-L1 TPS≥50%的NSCLC腦轉移初治患者，腦轉移患者亞組分析結果顯示，帕博利珠單抗組較化療組患者PFS的HR為0.55（95% CI：0.20～1.56）。KEYNOTE-042研究納入了70例PD-L1 TPS≥1%的NSCLC腦轉移初治患者，腦轉移患者亞組分析結果顯示，帕博利珠單抗組患者的OS較化療組的HR為0.64（95% CI：0.38～1.10）。這4項研究中腦轉移患者的匯總分析結果顯示，在PD-L1 TPS≥50%的NSCLC腦轉移患者（n=160）中，帕博利珠單抗和化療組的ORR分別為33.9%和7%；中位PFS分別為4.1和4.6個月（HR=0.70，95% CI：0.47～1.03）；中位OS分別為19.7和9.7個月（HR=0.67，95% CI：0.44～1.02）。在 PD-L1 TPS≥1%的NSCLC腦轉移患者（n=293）中，帕博利珠單抗和化療組的ORR分別為26.1%和18.1%；中位PFS分別為2.3和5.2個月（HR=0.96，95% CI：0.73～1.25）；中位OS分別為13.4和10.3個月（HR=0.83，95% CI：0.62～1.10）。KEYNOTE-189研究結果顯示，帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類較安慰劑+培美曲塞+鉑類方案可顯著延長患者的PFS和OS。該研究納入了108例初治非鱗狀NSCLC腦轉移患者，腦轉移患者亞組分析結果顯示，帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類組較安慰劑+培美曲塞+鉑類組患者PFS的HR為0.42（95% CI：0.26～0.68），OS的HR為0.36（95% CI：0.20～0.62）。KEYNOTE-407研究結果顯示帕博利珠單抗+紫杉醇/紫杉醇（白蛋白結合型）+卡鉑方案較安慰劑+紫杉醇/紫杉醇（白蛋白結合型）+卡鉑方案可顯著延長患者的PFS和OS。該研究納入了44例初治鱗狀NSCLC腦轉移患者，但未單獨進行腦轉移亞組分析。CameL和CameL-Sq研究結果顯示，無論晚期鱗狀NSCLC還是非鱗狀NSCLC患者，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療方案較單純化療方案均可顯著延長患者的中位PFS，這兩項研究均允許腦轉移患者入組。CameL研究腦轉移患者（n=17）的亞組分析結果顯示，PFS的HR為0.14（95% CI：0.01%～0.88%）；CameL-Sq研究未單獨進行腦轉移患者亞組分析。一項Ⅱ期臨床研究結果顯示，卡瑞利珠單抗+化療方案一線治療NSCLC腦轉移患者（n=45）的iORR為52.5% （95% CI： 36.1%～68.5%），中位iPFS為7.6個月（95% CI： 4.6個月～未達到）。RATIONALE 304和RATIONALE 307研究結果顯示，無論晚期鱗狀NSCLC還是非鱗狀NSCLC患者，替雷利珠單抗聯(lián)合化療方案較單純化療方案一線治療均可顯著延長患者的中位PFS。RATIONALE 304研究入組了18例腦轉移患者，RATIONALE 307研究入組了6例腦轉移患者，這兩項研究均允許腦轉移患者入組，但均未單獨進行腦轉移亞組分析。一項Ⅱ期臨床研究結果顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合化療方案一線治療NSCLC腦轉移患者（n=36）的iORR為46.7%。RATIONALE-303 研究結果顯示，無論是鱗癌還是非鱗癌，替雷利珠單抗較多西他賽二線治療均可顯著延長患者的OS。該研究納入了57例腦轉移患者，但未進行腦轉移亞組分析。ORIENT-11研究和ORIENT-12研究結果顯示，無論晚期鱗狀NSCLC還是非鱗狀NSCLC患者，信迪利單抗聯(lián)合化療方案較單純化療方案均可顯著延長患者的中位PFS，這兩項研究均允許腦轉移患者入組。ORIENT-11研究腦轉移患者（n=33）的亞組分析結果顯示，PFS的HR為0.578（95% CI：0.283～1.180，P=0.132）；ORIENT-12研究未單獨進行腦轉移患者亞組分析。ORIENT-31研究結果顯示，信迪利單抗+貝伐珠單抗生物類似藥+培美曲塞+順鉑方案較單純培美曲塞+順鉑方案治療EGFR-TKI耐藥后的非鱗狀NSCLC患者可顯著延長PFS。該研究入組了160例腦轉移患者，腦轉移患者亞組分析結果顯示中位PFS分別為7.2和4.3個月（HR=0.48，95% CI：0.29～0.79）。CHOICE-01研究結果顯示，特瑞普利單抗聯(lián)合化療方案較單純化療方案可以顯著延長NSCLC患者的中位PFS和中位OS。該研究納入了5例NSCLC腦轉移患者，未單獨進行腦轉移患者亞組分析。ASTRUM-002和ASTRUM-004研究結果顯示，無論是鱗癌還是非鱗癌，斯魯利單抗聯(lián)合化療方案較單純化療方案均可顯著延長患者的中位PFS和中位OS。ASTRUM-002研究將是否具有腦轉移作為患者的入組分層因素，全組636例患者中共有119例患者具有基線腦轉移（18.7%），斯魯利單抗聯(lián)合化療方案相比單純化療方案可以顯著延長患者中位PFS（8.1個月對比4.1個月，HR=0.51，P=0.0115）；ASTRUM-004研究允許腦轉移患者入組，腦轉移患者（n=38）亞組分析結果顯示，PFS的HR為0.37（95% CI：0.14～0.96）。AK105-302研究結果顯示，派安普利單抗+紫杉醇+卡鉑方案較安慰劑+紫杉醇+卡鉑方案可以顯著延長鱗狀NSCLC患者的中位PFS。該研究納入了10例鱗狀NSCLC腦轉移患者，未單獨進行腦轉移患者亞組分析。OAK研究腦轉移患者事后分析結果顯示，阿替利珠單抗（n=61）和多西他賽（n=62）治療既往接受過治療的無癥狀NSCLC腦轉移患者的中位OS分別為16.0和11.9個月（HR=0.74，95% CI：0.49～1.13）。IMPOWER 110研究結果顯示，阿替利珠單抗較化療一線治療可以顯著延長PD-L1高表達［腫瘤細胞≥50%或免疫細胞≥10%］驅動基因陰性非鱗狀或鱗狀NSCLC患者的PFS和OS。但該研究排除了未經(jīng)治療的和癥狀性NSCLC腦轉移患者。另一項Ⅱ期臨床研究結果顯示，阿替利珠單抗+培美曲塞+卡鉑方案一線治療非鱗狀NSCLC伴腦轉移患者（n=40）的iORR為42.7%，中位iPFS為6.9個月。IMpower132研究結果顯示，阿替利珠單抗+培美曲塞+鉑類較培美曲塞+鉑類方案一線治療非鱗狀NSCLC可以顯著延長PFS，但該研究排除了未經(jīng)治療的腦轉移患者。GEMSTONE-302研究結果顯示，無論是晚期鱗狀NSCLC還是非鱗狀NSCLC患者，舒格利單抗聯(lián)合含鉑方案一線治療較單純化療方案均可以顯著延長患者的中位PFS和OS。該研究允許腦轉移患者入組，腦轉移患者亞組事后分析結果顯示，舒格利單抗聯(lián)合含鉑方案組（n=50）和單純化療方案組（n=17）的中位PFS分別為8.9和4.5個月（HR=0.29，95% CI：0.15～0.56）；中位OS分別為22.1和9.0個月（HR=0.45，95% CI：0.23～0.88）。HARMONi-A研究結果顯示，依沃西單抗+培美曲塞+卡鉑方案治療EGFR-TKI耐藥后NSCLC患者較培美曲塞+卡鉑方案可以顯著延長患者中位PFS。該研究允許腦轉移患者入組，腦轉移患者亞組分析結果顯示，依沃西單抗+培美曲塞+卡鉑方案組（n=35）和培美曲塞+卡鉑方案組（n=37）患者的中位PFS分別為5.75和4.14個月（HR=0.40，95% CI：0.22～0.73）。MARIPOSA-2研究腦轉移患者亞組分析結果顯示，對于奧希替尼耐藥后的患者，埃萬妥單抗+培美曲塞+卡鉑方案（n=58）較培美曲塞+卡鉑方案（n=120）可以顯著延長腦轉移患者的中位PFS（HR=0.52，95% CI：0.35～0.78）；埃萬妥單抗+蘭澤替尼+培美曲塞+卡鉑方案（n=120）較培美曲塞+卡鉑方案（n=120）也可以顯著延長腦轉移患者的中位PFS（HR=0.48，95% CI：0.35～0.78）。CheckMate-227研究腦轉移患者亞組分析結果顯示，對于PD-L1≥1的Ⅳ期NSCLC肺癌患者，納武利尤單抗+伊匹木單抗方案較化療方案一線治療PFS的HR為0.68（95% CI：0.41～1.1）。

推薦意見17：對于SCLC腦轉移患者，一線治療推薦阿替利珠單抗+卡鉑+依托泊苷（2A類推薦）、度伐利尤單抗+依托泊苷+鉑類（2A類推薦）、阿得貝利單抗+卡鉑+依托泊苷（2A類推薦）、斯魯利單抗+依托泊苷+卡鉑（2A類推薦）、特瑞普利單抗+依托泊苷+鉑類（2A類推薦）、替雷利珠單抗+依托泊苷+鉑類（2A類推薦）、貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+依托泊苷+卡鉑（2A類推薦）。

（2）SCLC腦轉移患者的免疫治療：IMPOWER133研究結果顯示，阿替利珠單抗+卡鉑+依托泊苷方案一線治療廣泛期SCLC患者較卡鉑+依托泊苷方案可以顯著延長中位PFS和OS。該研究入組了35例腦轉移患者，腦轉移患者亞組PFS的HR為0.98（95% CI：0.49～2.00）；腦轉移患者亞組OS的HR為1.07（95% CI：0.47～2.43）。CASPIAN研究結果顯示，度伐利尤單抗+依托泊苷+鉑類方案一線治療廣泛期SCLC較卡鉑+依托泊苷方案可以顯著延長中位OS。該研究允許腦轉移患者入組，腦轉移患者亞組OS的HR為0.69（95% CI：0.35～1.31）。CAPSTONE-1研究結果顯示，阿得貝利單抗+卡鉑+依托泊苷方案一線治療廣泛期SCLC較卡鉑+依托泊苷方案可以顯著延長患者的中位PFS和OS。該研究允許腦轉移患者入組，但未單獨進行腦轉移患者亞組分析。ASTRUM-005研究結果顯示，斯魯利單抗+依托泊苷+卡鉑方案一線治療廣泛期SCLC較依托泊苷+卡鉑方案可以顯著延長患者中位OS。該研究允許腦轉移患者入組。腦轉移患者亞組OS的HR為0.61（95% CI：0.33～1.13）。EXTENTORCH研究結果顯示，特瑞普利單抗+依托泊苷+鉑類方案一線治療廣泛期SCLC較依托泊苷+鉑類方案可以顯著延長中位PFS和OS。該研究允許腦轉移患者入組，但未單獨進行腦轉移亞組分析。RATIONALE-312研究結果顯示，替雷利珠單抗+依托泊苷+鉑類方案一線治療廣泛期SCLC較依托泊苷+鉑類方案可以顯著延長中位PFS和OS。該研究允許腦轉移患者入組，但未單獨進行腦轉移亞組分析。ETER701研究結果顯示，貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+依托泊苷+卡鉑方案一線治療廣泛期SCLC患者較依托泊苷+卡鉑方案可以顯著延長患者的中位PFS 和OS。該研究允許腦轉移患者入組，腦轉移患者亞組的HR為0.64（95% CI：0.29～1.41）。

6.抗血管生成藥物

推薦意見18：對于非鱗狀NSCLC腦轉移患者，一線治療推薦含貝伐珠單抗的聯(lián)合化療方案（3類推薦）；后線治療推薦安羅替尼（2A類推薦）。

貝伐珠單抗是抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）的重組人源化單克隆抗體。貝伐珠單抗聯(lián)合化療對于非鱗狀NSCLC腦轉移患者是安全、有效的。一項貝伐珠單抗治療NSCLC腦轉移患者的薈萃分析結果顯示，與對照組相比，貝伐珠單抗治療組的療效更好，經(jīng)貝伐珠單抗治療的患者顱內病灶的ORR和DCR均優(yōu)于顱外病灶，且不增加腦轉移患者的出血風險。貝伐珠單抗對于放射治療導致的腦壞死及腦水腫也有一定效果，貝伐珠單抗可以在一定程度上減輕腦水腫。BRAIN研究結果顯示，貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑方案一線治療伴有腦轉移的非鱗狀NSCLC患者的iORR為61.2%，中位iDoR為8.1個月。安羅替尼是靶向VEGFR2/3、FGFR1-4和PDGFR α/β等靶點的小分子多靶點TKI，ALTER0303研究腦轉移患者亞組事后分析結果顯示，三線及以上治療后進展的NSCLC腦轉移患者安羅替尼治療的iORR為14.3%，iDCR為85.7%，安羅替尼較安慰劑可以顯著延長患者的中位CNS-TTP（HR=0.11，95% CI：0.03～0.41，P=0.001）。

（五）對癥治療

肺癌腦轉移患者常伴有顱內壓升高導致的頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，顱內高壓屬于腫瘤急癥，首先應該積極給予脫水和利尿治療以降低顱內壓，可選擇的藥物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮質激素，尤其是地塞米松可減輕腦水腫、改善腦轉移患者的生活質量，但并不能改善預后。其次是控制癥狀，包括抗癲癇和鎮(zhèn)痛治療，由于抗癲癇藥物不能減少NSCLC腦轉移患者的癲癇發(fā)作次數(shù)，因此一般僅用于有發(fā)作癥狀的患者，不預防性應用。頭痛明顯患者可予止痛對癥治療。

1.甘露醇：20%甘露醇125～250 ml靜脈滴注，依據(jù)癥狀每6～ 8 h 1次，同時嚴密監(jiān)測血漿電解質和尿量。甘露醇通過提高血漿滲透壓，導致包括腦、腦脊液等組織內的水分進入血管內，從而減輕組織水腫，降低顱內壓和腦脊液容量及其壓力，可用于治療腦轉移瘤引起的腦水腫和顱高壓，預防腦疝的發(fā)生。既往國內外動物及臨床研究表明，甘露醇具有暫時性開放血腦屏障，促進腫瘤化療藥物向患者顱腦病灶滲透，提高顱內血藥濃度及疾病緩解率的作用。

2.糖皮質激素：糖皮質激素是治療腦轉移瘤周圍水腫的重要藥物，具有改善腫瘤顱內轉移相關癥狀的作用。其中地塞米松應用最為廣泛，常與甘露醇聯(lián)合使用。對于沒有占位效應的無癥狀腦轉移患者，目前沒有足夠的證據(jù)支持應用激素治療。對于輕微癥狀性腦轉移患者，推薦使用激素以暫時緩解繼發(fā)性顱內壓增高和腦水腫引起的癥狀，建議地塞米松起始劑量為4～8 mg/d。有中度至重度占位效應相關癥狀的腦轉移患者，建議提高地塞米松劑量，如16 mg/d及以上。手術切除腦轉移瘤前應用糖皮質激素可減輕術前及術后腦水腫，放療時應用糖皮質激素可減輕早期放療反應。需警惕糖皮質激素的不良反應，防止消化性潰瘍、血糖升高等。糖尿病患者必須慎用糖皮質激素。

3.利尿劑：呋塞米20～40 mg靜脈推注，依據(jù)顱內壓增高程度、臨床癥狀和24 h尿量調整劑量和頻次，但須嚴密監(jiān)測血漿電解質變化，尤其是低鈉和低鉀血癥。

4.抗癲癇治療：部分肺癌腦轉移患者在確診前出現(xiàn)癲癇，亦有部分患者在病情發(fā)展過程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作。應該根據(jù)患者病情適時應用抗癲癇藥物，并警惕抗癲癇治療潛在的不良反應，如肝功能異常、認知障礙和共濟失調等。

六

預后

在GPA基礎上，根據(jù)不同原發(fā)腫瘤腦轉移的差異進一步提出了診斷特異性分級預后系統(tǒng)（diagnosis-specific graded prognostic assessment， DS-GPA）。在DS-GPA中，肺癌腦轉移的預后因素包括年齡、KPS評分、顱外轉移和腦轉移數(shù)目，具體評分標準如表4。0～1分、1.5～2分、2.5～3分和3.5～4分NSCLC患者的中位OS分別為3.02、5.49、9.43和14.78個月；而0～1分、1.5～2分、2.5～3分和3.5～4分SCLC患者的中位OS分別為2.79、4.90、7.67和17.05個月。NSCLC和SCLC腦轉移患者的中位OS分別為7.0和4.9個月。肺癌腦轉移分級預后系統(tǒng)預后評分標準見表4。

七

隨診

肺癌腦轉移患者診治后應該定期隨診并進行相應檢查。檢查方法包括病史、體格檢查、血清腫瘤標志物檢查、影像學檢查等，頻率一般為治療后每2～3個月隨診1次，病情變化時隨時就診，以便根據(jù)病情變化及時采取相應的診療措施。

本指南參考了國際權威肺癌診療指南和最新研究進展，并結合中國國情制定。由于臨床實踐中肺癌腦轉移患者存在較大的個體差異，需要根據(jù)具體情況決定每位患者的治療策略，本指南僅供參考，不具有法律效力。

參考文獻略。

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責任編輯 | 殷寶俠

審核發(fā)布 | 蘇在明

終審 | 代小秋

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組長

石遠凱（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內科 重大疾病創(chuàng)新藥早期臨床試驗評價關鍵技術北京市重點實驗室，航天中心醫(yī)院腫瘤中心）

執(zhí)筆人

總執(zhí)筆人石遠凱（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內科 重大疾病創(chuàng)新藥早期臨床試驗評價關鍵技術北京市重點實驗室，航天中心醫(yī)院腫瘤中心）

頭顱MRI部分執(zhí)筆人張紅梅（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院影像診斷科）、萬麗娟（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院影像診斷科）

頭顱CT部分執(zhí)筆人王建衛(wèi)（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院影像診斷科）

PET-CT部分執(zhí)筆人劉瑛（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學科）

分子病理檢測部分執(zhí)筆人王征（國家老年醫(yī)學中心 北京醫(yī)院病理科）

血清腫瘤標志物部分執(zhí)筆人韓曉紅（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中心 重大疾病創(chuàng)新藥早期臨床試驗評價關鍵技術北京市重點實驗室）

外科手術治療部分執(zhí)筆人李學記（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科）

放射治療部分執(zhí)筆人鄧壘（國家癌癥中...