Science重磅：斯坦福大學(xué)發(fā)現(xiàn)決定干細(xì)胞衰老或死亡的關(guān)鍵分子

衰老的一個(gè)特征是組織損傷后修復(fù)和再生能力的下降。在骨骼肌中，這種下降主要是由于肌肉干細(xì)胞（MuSCs）功能受損，無法有效促進(jìn)肌肉再生。然而，這其中的具體機(jī)制目前尚不清楚。

2026年1月29日，來自美國加州斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)系的研究團(tuán)隊(duì)在Science雜志發(fā)表題為“Cellular survivorship bias as a mechanistic driver of muscle stem cell aging”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，MuSCs中一種腫瘤抑制因子N-myc下調(diào)基因1（NDRG1）的表達(dá)增加，NDRG1通過抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，提高了MuSCs的長期存活能力，但卻犧牲了其快速激活并參與肌肉再生的能力。

為了鑒定可能導(dǎo)致肌肉干細(xì)胞（MuSC）活化率隨年齡下降的遺傳變化，研究人員首先分析了年輕和年老小鼠MuSC的轉(zhuǎn)錄組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年輕和年老MuSC之間存在明顯的差異，在生長因子信號(hào)通路和細(xì)胞周期相關(guān)基因中， N-myc下調(diào)基因1（Ndrg1）的表達(dá)隨年齡變化最大。

隨后，研究人員構(gòu)建了 MuSC 特異性敲除 NDRG1 的小鼠。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，老年 NDRG1 特異性敲除小鼠的 MuSC 在激活過程中S期進(jìn)入率和線粒體積累顯著增加，達(dá)到與年輕MuSC相似的水平，并且老年 NDRG1 特異性敲除小鼠的 MuSC 在體內(nèi)激活率增加，幅度與年輕MuSC相似。

鑒于衰老的 NDRG1 條件性敲除小鼠的肌肉干細(xì)胞在激活率方面表現(xiàn)出恢復(fù)活力，研究人員緊接著檢測(cè)了 NDRG1 缺失是否會(huì)影響衰老肌肉干細(xì)胞的存活。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，NDRG1 缺失確實(shí)會(huì)使得肌肉干細(xì)胞存活率下降。同樣，衰老的 NDRG1 特異性敲除小鼠在肌肉損傷后21天，靜息肌肉干細(xì)胞的數(shù)量也會(huì)減少。值得指出的是，NDRG1 缺失小鼠在連續(xù)損傷后出現(xiàn)干細(xì)胞再生缺陷。

機(jī)制上，NDRG1 在衰老肌肉干細(xì)胞中的積累所導(dǎo)致的表型后果是通過抑制PI3K-AKT-mTOR通路介導(dǎo)的。NDRG1的積累以及相關(guān)的mTOR信號(hào)通路抑制可能是生存偏差的結(jié)果，這種偏差會(huì)淘汰 NDRG1 表達(dá)低、韌性較差的肌肉干細(xì)胞（MuSCs），從而留下NDRG1表達(dá)高但再生能力較弱的MuSCs。

總而言之，該研究不僅揭示了組織再生能力隨年齡增長而下降的一個(gè)意想不到的原因，而且還提出了一個(gè)關(guān)于機(jī)體衰老的概念框架：細(xì)胞特異性的存活偏好，而非拮抗性多效性，才是導(dǎo)致功能隨年齡增長而衰退的根本原因。

參考文獻(xiàn)：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads9175