Science重磅：斯坦福大學(xué)發(fā)現(xiàn)決定干細(xì)胞衰老或死亡的關(guān)鍵分子

衰老的一個特征是組織損傷后修復(fù)和再生能力的下降。在骨骼肌中，這種下降主要是由于肌肉干細(xì)胞（MuSCs）功能受損，無法有效促進(jìn)肌肉再生。然而，這其中的具體機(jī)制目前尚不清楚。

2026年1月29日，來自美國加州斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)系的研究團(tuán)隊在Science雜志發(fā)表題為“Cellular survivorship bias as a mechanistic driver of muscle stem cell aging”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，MuSCs中一種腫瘤抑制因子N-myc下調(diào)基因1（NDRG1）的表達(dá)增加，NDRG1通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，提高了MuSCs的長期存活能力，但卻犧牲了其快速激活并參與肌肉再生的能力。

為了鑒定可能導(dǎo)致肌肉干細(xì)胞（MuSC）活化率隨年齡下降的遺傳變化，研究人員首先分析了年輕和年老小鼠MuSC的轉(zhuǎn)錄組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年輕和年老MuSC之間存在明顯的差異，在生長因子信號通路和細(xì)胞周期相關(guān)基因中， N-myc下調(diào)基因1（Ndrg1）的表達(dá)隨年齡變化最大。

隨后，研究人員構(gòu)建了 MuSC 特異性敲除 NDRG1 的小鼠。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，老年 NDRG1 特異性敲除小鼠的 MuSC 在激活過程中S期進(jìn)入率和線粒體積累顯著增加，達(dá)到與年輕MuSC相似的水平，并且老年 NDRG1 特異性敲除小鼠的 MuSC 在體內(nèi)激活率增加，幅度與年輕MuSC相似。

鑒于衰老的 NDRG1 條件性敲除小鼠的肌肉干細(xì)胞在激活率方面表現(xiàn)出恢復(fù)活力，研究人員緊接著檢測了 NDRG1 缺失是否會影響衰老肌肉干細(xì)胞的存活。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，NDRG1 缺失確實會使得肌肉干細(xì)胞存活率下降。同樣，衰老的 NDRG1 特異性敲除小鼠在肌肉損傷后21天，靜息肌肉干細(xì)胞的數(shù)量也會減少。值得指出的是，NDRG1 缺失小鼠在連續(xù)損傷后出現(xiàn)干細(xì)胞再生缺陷。

機(jī)制上，NDRG1 在衰老肌肉干細(xì)胞中的積累所導(dǎo)致的表型后果是通過抑制PI3K-AKT-mTOR通路介導(dǎo)的。NDRG1的積累以及相關(guān)的mTOR信號通路抑制可能是生存偏差的結(jié)果，這種偏差會淘汰 NDRG1 表達(dá)低、韌性較差的肌肉干細(xì)胞（MuSCs），從而留下NDRG1表達(dá)高但再生能力較弱的MuSCs。

總而言之，該研究不僅揭示了組織再生能力隨年齡增長而下降的一個意想不到的原因，而且還提出了一個關(guān)于機(jī)體衰老的概念框架：細(xì)胞特異性的存活偏好，而非拮抗性多效性，才是導(dǎo)致功能隨年齡增長而衰退的根本原因。

參考文獻(xiàn)：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads9175