驅動免疫逃逸！浙江大學醫學院附屬第一醫院等單位合作發文：克服癌癥免疫治療耐藥性有前景的治療靶點

近日，浙江大學醫學院附屬第一醫院/浙江大學醫學院附屬第二醫院研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“FAPα+ Macrophages Orchestrate Immune Evasion in Multiple Myeloma by Dual Regulation of PD-L1 and T Cell Senescence”，該研究中，研究人員鑒定出一組多發性骨髓瘤（MM）相關巨噬細胞，將其定義為 FAPα+巨噬細胞。臨床數據顯示，FAPα+巨噬細胞在 MM 患者的骨髓中比在外周血中更為豐富，且其豐度與腫瘤負荷呈正相關。在 MM 小鼠模型中，耗竭 FAPα+巨噬細胞顯著增強了抗 PD-1/PD-L1 抗體治療的效果，但對抗 CTLA-4 治療無顯著影響；這種聯合策略在 EL4 淋巴瘤和 CT26 結直腸癌模型中也表現出增強的抗腫瘤效果。綜上所述，本研究結果表明，FAPα+巨噬細胞通過雙重機制驅動 MM 的免疫逃逸，使其成為增強抗腫瘤免疫療法的有前景的治療靶點。

多發性骨髓瘤治療：CAR-T 療法進展、挑戰及聯合治療新方向

01

多發性骨髓瘤（MM）是一種血液系統惡性腫瘤，其全球發病率呈持續上升趨勢。長期以來，MM 的一線治療策略主要集中在蛋白酶體抑制劑（PIs）和免疫調節藥物（IMiDs）上。免疫療法的出現，尤其是嵌合抗原受體 T（CAR-T）細胞療法，徹底改變了 MM 的治療格局，開啟了臨床管理的新紀元。盡管取得了這一突破，但仍有相當比例的 MM 患者最終會對 CAR-T 細胞療法產生耐藥性，嚴重限制了這種療法的長期療效。免疫檢查點抑制劑（ICIs），在某些實體瘤亞組中顯示出顯著的治療益處，然而其在諸如 MM 等血液系統惡性腫瘤中的療效卻令人相當失望。值得注意的是，近期一項研究報道，經 PD-1 低表達改造的 CAR-T 細胞在多發性骨髓瘤（MM）中表現出更強的抗腫瘤活性。這些發現凸顯了進一步探索結合抗 PD-1/PD-L1 抗體（αPD-1/αPD-L1）的聯合療法以及闡明其協同或拮抗作用潛在機制的迫切需求。

FAPα 抑制增強多種腫瘤類型中抗 PD-1/PD-L1 治療效果

02

鑒于在多發性骨髓瘤（MM）中取得的令人鼓舞的結果，研究人員進一步探索了 FAPα 靶向治療在更廣泛腫瘤模型中的治療潛力。通過 TCGA 跨癌種分析證實，FAPα 高表達與包括結直腸癌和淋巴瘤在內的多種惡性腫瘤患者的總體生存率低相關，這與 FAPα 在實體瘤中作為獨立預后風險因素的作用一致。免疫浸潤分析進一步表明，FAPα 表達與多種癌癥類型中的 M2 極化巨噬細胞（促腫瘤亞型）呈正相關，與 CD8+ T 細胞和自然殺傷（NK）細胞呈負相關，這表明 FAPα 介導的免疫抑制腫瘤微環境（TME）特征在多發性骨髓瘤之外具有保守性。為了驗證這種跨癌種的潛力，研究人員在同基因 EL4 T 淋巴瘤和 CT26 結直腸癌模型中評估了 PT100 單獨使用或與αPD-1/αPD-L1 抗體聯合使用的效果。值得注意的是，PT100 單藥治療在兩種模型中均顯著抑制了腫瘤生長，這與在多發性骨髓瘤中觀察到的其獨立于 T 細胞的抗腫瘤活性一致。關鍵的是，PT100 與αPD-1/αPD-L1 抗體聯合治療的腫瘤抑制效果優于任何一種單藥治療。總的來說，這些數據表明 FAPα+ TAM 在 EL4 淋巴瘤和 CT26 結直腸癌中驅動免疫抑制。這種泛癌療效凸顯了 FAPα 作為克服免疫治療耐藥性的保守治療靶點，為將 FAPα 靶向聯合療法擴展到多種惡性腫瘤提供了理論依據。

FAPα 抑制可增強多種腫瘤類型中抗 PD-1/PD-L1 治療的效果

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202506239

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