為何有人 HIV 停藥多年不復(fù)發(fā)？答案藏在這里

由麻省總醫(yī)院布萊根醫(yī)院和拉根研究所的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，一些接受廣譜中和抗HIV抗體（bNAbs）治療的HIV感染者，可以安全地停止服用標(biāo)準(zhǔn)的終身抗HIV藥物，并維持病毒控制多年；

而另一些接受相同治療的患者卻無法達(dá)到這種緩解效果。這項發(fā)表在《自然》雜志上的研究成果，有望用于設(shè)計對更多患者有效的聯(lián)合療法。

在這項研究中，柯林斯及其同事分析了來自四項不同臨床試驗的12名受試者的血液樣本。

這些受試者接受了廣譜中和抗體（bNAb）治療，隨后停止了標(biāo)準(zhǔn)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法。他們將7名在bNAb治療后能夠控制HIV長達(dá)7年（即病毒載量維持在極低水平）的受試者的樣本，與5名出現(xiàn)病毒反彈的受試者的樣本進(jìn)行了比較。

他們發(fā)現(xiàn)，“干預(yù)后病毒控制者”體內(nèi)的CD8+ T細(xì)胞能夠很好地增殖并有效殺傷HIV病毒。雖然bNAb治療增強了這些能力，但最重要的是在治療前就具備這些CD8+ T細(xì)胞的特性。

近年來的多項研究發(fā)現(xiàn)，極少數(shù) HIV 感染者在停用 ART 后，可以多年保持病毒載量極低或檢測不到，屬于所謂“后治療控制者”（post-treatment controllers）或“功能性治愈”人群。文章解釋了少數(shù)人長期緩解的原因，是“關(guān)鍵免疫細(xì)胞”。

他們體內(nèi)某些殺傷性 T 細(xì)胞（CD8+ T 細(xì)胞的“前體”細(xì)胞，具備類似干細(xì)胞的持續(xù)增殖能力）以及天然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）的特定基因和功能特征，與停藥后長期壓制病毒高度相關(guān)，被媒體形象地稱為“關(guān)鍵免疫細(xì)胞”。

這些關(guān)鍵免疫細(xì)胞“關(guān)鍵”在哪里？

在接受廣譜中和抗體（bNAbs）或早期 ART 的部分患者中，研究者發(fā)現(xiàn)：若體內(nèi)存在一類“干細(xì)胞樣”的 CD8+ 記憶 T 細(xì)胞前體，當(dāng)病毒在停藥后試圖反彈時，這些細(xì)胞能快速擴(kuò)增、識別并殺死感染細(xì)胞，幫助維持長期緩解。

法國 VISCONTI 等隊列研究還發(fā)現(xiàn)，一些“后治療控制者”攜帶特定 NK 細(xì)胞相關(guān)遺傳標(biāo)記，并且體內(nèi)存在功能更強、對 HIV 更敏感的 NK 細(xì)胞亞群，似乎可以持續(xù)清除或壓制殘余感染細(xì)胞。

總體來看，這些工作說明：

先天免疫（NK 細(xì)胞）和獲得性免疫（CD8+ 殺傷 T 細(xì)胞）在極少數(shù)人身上形成了高效協(xié)同；

這種免疫格局有明顯的“個體天賦”，與特定基因型、感染早期的治療時機密切相關(guān)。

HIV 的“潛伏庫”主要存在于靜息的 CD4+ 記憶 T 細(xì)胞中，整合進(jìn)宿主基因組后處于轉(zhuǎn)錄沉默狀態(tài)，即便長期 ART 也難以清除，這被認(rèn)為是無法“停藥治愈”的核心障礙。

最新的單細(xì)胞和基因組學(xué)研究表明，長期 ART 后的潛伏庫細(xì)胞并非完全“隱身”，而是經(jīng)歷了免疫選擇：

容易被免疫系統(tǒng)識別的“暴露型”潛伏細(xì)胞逐漸減少；

隱藏在異染色質(zhì)、處于所謂“深度潛伏（deep latency）”狀態(tài)、難以轉(zhuǎn)錄和呈遞抗原的病毒更易存活，這導(dǎo)致潛伏庫越來越“偽裝化”，更難被徹底清除。

正因為如此，即使在造血干細(xì)胞移植后把病毒儲庫壓到極低水平，大多數(shù)人在停藥后仍會在數(shù)周到數(shù)月內(nèi)病毒反彈，除少數(shù)極端個案外，很難談得上“徹底治愈”。

能不能“停藥”？需要嚴(yán)肅區(qū)分幾類情況

少數(shù)“治愈”或極長期緩解個案迄今全球公開報道的“疑似治愈”病例仍然屈指可數(shù)，多數(shù)與造血干細(xì)胞移植有關(guān)，其中部分來自攜帶 CCR5Δ32 突變的供體，另有最新證據(jù)顯示，即使供體 CCR5 為野生型或僅為雜合突變，在特定條件下也可能獲得極長期無藥緩解，但這類治療風(fēng)險極高，只適用于合并血液惡性腫瘤等特殊人群。

這些個案在停藥后歷經(jīng)多年高靈敏度病毒監(jiān)測與組織活檢，仍未見病毒反彈，因此可以謹(jǐn)慎使用“治愈”或“長期緩解”表述，但并不具備可推廣性。

更大一類：功能性緩解 / 后治療控制者

一部分早期啟動 ART 的患者，在接受特定免疫干預(yù)（如 bNAbs）或僅僅出于研究目的停藥后，出現(xiàn)長期（數(shù)年）病毒極低或不可測的狀態(tài)，但體內(nèi)仍可檢測到潛伏病毒 DNA 或其他感染痕跡，屬于“功能性治愈”或“持久緩解”，理論上仍存在未來反彈風(fēng)險。

這類人群通常擁有上述“關(guān)鍵免疫細(xì)胞”特征，如更強的殺傷 T 細(xì)胞前體和優(yōu)勢 NK 細(xì)胞亞群，其形成往往需要先天基因背景加上極早期干預(yù)等多重因素。

絕大多數(shù)普通感染者

對于絕大多數(shù) HIV 感染者，目前的循證醫(yī)學(xué)結(jié)論仍然是：在沒有嚴(yán)格研究設(shè)計和嚴(yán)密監(jiān)測的前提下擅自停藥，幾乎必然在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)病毒反彈，伴隨 CD4 下降和免疫損傷風(fēng)險；這在多項臨床試驗和現(xiàn)實觀察中反復(fù)得到證實。

節(jié)選的綜合性評估指出，即便長期規(guī)范 ART 后，潛伏庫仍維持穩(wěn)定或緩慢演變，“單純停藥觀察”的策略在絕大多數(shù)人身上并不安全，也不被指南推薦。

• Source: Mass General Brigham
• Journal reference: Kiani, Z., et al. (2025) CD8+ T cell stemness precedes post-intervention control of HIV viremia. Nature. DOI: 10.1038/s41586-025-09932-w. https://www.nature.com/articles/s41586-025-09932-w.