Science子刊：少吃蛋白質，可降低體內「促癌氨」水平，顯著抑制肝癌進展

題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

氨是腸道菌群代謝產生的含氮廢物，具有神經毒性和細胞毒性。在健康肝臟中，肝臟通過兩大途徑高效清除它，包括尿素循環和谷氨酰胺合成。此前研究顯示，肝功能障礙患者的氨清除障礙，會導致高氨血癥和肝性腦病，甚至死亡。

近日，美國羅格斯大學研究團隊在"Science Advances"期刊上發表了一篇題為" Impaired nitrogenous waste clearance promotes hepatocellular carcinoma "的研究論文。

研究顯示，肝臟中尿素循環功能受損，會降低肝內氨清除能力，直接促進肝細胞癌的發生，而通過減少蛋白質攝入，可顯著降低體內氨水平，抑制腫瘤生長，這為尿素循環功能障礙、肝癌高風險人群提供了飲食干預思路。

圖：論文截圖

在哺乳動物體內，肝臟中的尿素循環酶（UCEs，包括CPS1、OTC、ASS1、ASL、ARG1）負責將有毒的氨轉化為尿素排出體外，完成氮廢物清除。

在這項研究中，研究人員分析了肝癌患者樣本和多種小鼠模型，結果發現，肝癌組織中尿素循環酶的表達顯著降低，尤其是在c-MET和β-catenin癌基因驅動的肝癌模型中，直接導致氨在體內積累，進而引發氨基酸代謝異常和嘧啶合成增加，推動腫瘤發展。

為了進一步驗證，研究團隊在小鼠模型中沉默了四種關鍵尿素循環酶，結果顯示，沉默任一一種酶，都會顯著增加體內氨累積，加速腫瘤生長，同時伴隨氨基酸代謝異常和嘧啶合成增強，證實了其中的因果作用。

機制分析顯示，在肝癌早期階段，本應通過尿素循環排出的氨，被轉而用于合成嘧啶，為腫瘤細胞快速增殖提供必要的核苷酸原料，從而加速了腫瘤細胞的增殖。同時，氨積累還會引發氨基酸代謝紊亂，激活mTORC1等促癌信號通路，加速癌癥進展。

低蛋白飲食抑制腫瘤生長（圖：論文截圖）

基于這一發現，研究進一步分析了低蛋白飲食干預，讓肝癌模型小鼠低蛋白飲食（蛋白質供能約6.5%），可顯著降低體內氨水平，延緩腫瘤生長，并延長生存期。

單細胞RNA測序顯示，低蛋白飲食可抑制腫瘤細胞的脂肪酸代謝和蛋白分解代謝，逆轉β-catenin介導的促癌代謝重編程，這表明，通過飲食降低氨累積，是針對尿素循環障礙相關肝癌的潛在干預策略。

研究指出，對于尿素循環功能障礙、合并脂肪肝或攜帶β-catenin突變的肝癌高風險人群，低蛋白飲食可能成為降低肝癌發生風險的重要預防措施。

綜上，這項研究揭示了氨積累與肝癌發生之間的機制性因果關系，也為肝癌的預防和治療提供了新靶點，通過結合氨清除藥物、低蛋白飲食等，有望開發出更有效的肝癌防治策略。

參考文獻：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec0766

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